A abordagem clínica das miocardiopatias hereditárias encontra-se num momento de profunda viragem conceptual, impulsionada pela transição de estratégias puramente sintomáticas para intervenções de precisão molecular. No centro desta evolução está a cardiomiopatia hipertrófica (CMH), uma patologia de transmissão autossómica dominante com uma prevalência global estimada entre 1:500 e 1:200 indivíduos. Caracterizada por uma hipertrofia ventricular esquerda que ocorre na ausência de pressões hemodinâmicas aumentadas ou de anomalias valvulares detetáveis, a CMH exibe um largo espectro de manifestações clínicas. Enquanto uma percentagem significativa de doentes permanece assintomática durante toda a vida, outros desenvolvem quadros clínicos debilitantes de insuficiência cardíaca refratária, arritmias ventriculares complexas e, em cenários mais dramáticos, episódios de morte súbita cardíaca em jovens e atletas. A elucidação dos mecanismos biofísicos e genéticos subjacentes a esta entidade clínica abriu caminho para o desenho de novas terapêuticas direcionadas à raiz do problema sarcomérico.
Sob a ótica da patologia molecular, a CMH é fundamentalmente uma doença do sarcómero, a unidade contrátil do tecido miocárdico. Mais de metade dos casos confirmados por testes genéticos decorre de variantes patogénicas localizadas em dois genes específicos: MYH7 (que codifica a cadeia pesada da β-miosina) e MYBPC3 (responsável pela síntese da proteína C de ligação à miosina cardíaca). A disfunção biomecânica gerada por estas mutações está intimamente associada à desregulação dos estados conformacionais da miosina. Em condições de repouso fisiológico, as cabeças da miosina alternam entre o estado relaxado desordenado (DRX) e o estado super-relaxado (SRX), este último caracterizado por uma baixa taxa de hidrólise de ATP, funcionando como um mecanismo de conservação de energia. No miocárdio afetado pela CMH, observa-se uma transição patológica onde uma fração substancial de cabeças de miosina abandona o estado protetor SRX, resultando num aumento do número de pontes cruzadas ativas com a actina. Este fenómeno traduz-se numa hipercontratilidade global, relaxamento prejudicado (disfunção diastólica) e um consumo energético excessivo e ineficiente, que perpetua o remodelamento hipertrófico e a fibrose miocárdica.
A correlação entre o genótipo e o fenótipo clínico revela ainda uma distinção crucial nos mecanismos moleculares de lesão. As mutações no gene MYBPC3 consistem frequentemente em variantes que introduzem codões de paragem prematuros (mutações nonsense ou frameshift), as quais ativam a via de degradação do mRNA (nonsense-mediated decay). Este processo resulta numa redução quantitativa da proteína funcional no sarcómero, um fenómeno conhecido como haploinsuficiência. Por outro lado, as alterações no gene MYH7 manifestam-se habitualmente através de mutações missense, em que a substituição de um único aminoácido gera uma proteína anómala que interfere ativamente com o funcionamento das cadeias normais, exercendo um efeito dominante-negativo que precipita manifestações clínicas tendencialmente mais precoces e agressivas. Importa referir que o diagnóstico preciso exige a exclusão cuidadosa de fenocópias genéticas não-sarcoméricas, como a doença de Fabry ou a amiloidose por transtirretina, cujo manejo clínico difere por completo da CMH clássica.
A gestão terapêutica tradicional sempre se focou na mitigação de sintomas através do uso de agentes inotrópicos negativos — tais como os beta-bloqueadores e os bloqueadores dos canais de cálcio não-di-hidropiridínicos — e na redução cirúrgica ou por ablação do septo interventricular nos doentes que apresentam obstrução dinâmica da câmara de saída do ventrículo esquerdo (CSVE). Embora a recente introdução de moduladores alostéricos da miosina (como o mavacamten e o aficamten) represente um avanço notável ao estabilizar o estado SRX e reduzir a obstrução na CSVE, estas pequenas moléculas atuam predominantemente a jusante da anomalia genética, demonstrando uma eficácia marcadamente limitada nas variantes não-obstrutivas da doença. Esta limitação sublinha a urgência no desenvolvimento de soluções terapêuticas definitivas e modificadoras do curso natural da patologia.
O futuro do tratamento da CMH reside no desenvolvimento de plataformas terapêuticas baseadas em ácidos nucleicos, desenhadas para corrigir ou silenciar o defeito genético na sua origem. Para as formas clínicas decorrentes de haploinsuficiência do gene MYBPC3, a terapia de substituição génica surge como uma abordagem lógica e promissora. Através do uso de vetores virais adeno-associados com tropismo cardíaco otimizado (como o AAV9), torna-se possível introduzir cópias saudáveis de cDNA funcionais nos cardiomiócitos, restabelecendo os níveis fisiológicos da proteína cMyBP-C. Em paralelo, para as mutações de efeito dominante-negativo características do gene MYH7, as ferramentas de edição genómica de alta precisão (como o sistema CRISPR/Cas9, base editing e prime editing) oferecem o potencial para corrigir mutações pontuais diretamente no genoma ou silenciar especificamente o alelo mutado. Adicionalmente, técnicas baseadas no transcriptoma, incluindo o uso de oligonucleótidos antissentido (ASOs) ou RNA de interferência (RNAi), expandem a capacidade de modular a expressão génica sem alterar a sequência do DNA. Embora persistam desafios biológicos e logísticos significativos — relativos à imunogenicidade dos vetores, à eficácia da entrega intracelular sistémica e à determinação da janela temporal ideal para intervir antes da instalação da fibrose —, a translação destas tecnologias biomédicas promete inaugurar uma era onde a cardiomiopatia hipertrófica poderá ser prevenida ou revertida ao nível molecular.
Referência (Formato ABNT)
CARPINTEIRO, Inês; CARVALHO, Teresa. Targeted Therapeutic Approaches in Hypertrophic Cardiomyopathy. Jornal da Sociedade das Ciências Médicas de Lisboa, Lisboa, v. 170, n. 2, p. 56-69, jun. 2026.
