A neurociência clínica e a psiquiatria translacional têm testemunhado a erosão gradual de um dos seus dogmas mais consolidados: a separação dicotômica entre distúrbios do neurodesenvolvimento e doenças neurodegenerativas. Historicamente, condições como o Transtorno do Espectro Autista (TEA) e o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) foram catalogadas como manifestações precoces, estáticas ou puramente comportamentais da infância, enquanto a Doença de Parkinson (DP) e a Doença de Alzheimer (DA) eram tratadas como entidades nosológicas senis independentes. Contudo, evidências científicas acumuladas nas últimas décadas impõem a adoção de uma perspectiva baseada no ciclo de vida (lifespan continuum). Esse novo paradigma teórico postula que anomalias na maturação e na fiação sináptica iniciais criam uma vulnerabilidade biológica latente que pode culminar em uma senescência neural acelerada, compartilhando vias moleculares comuns que desafiam a causalidade linear clássica. (SIAN-HULSMANN et al., 2026).
Um dos eixos bioquímicos centrais que unificam essas patologias ao longo do tempo é o estresse oxidativo sustentado e crônico. O tecido encefálico, devido ao seu elevado consumo de oxigênio e à riqueza em ácidos graxos poli-insaturados, exibe uma vulnerabilidade intrínseca às espécies reativas de oxigênio (EROs). Tanto em modelos experimentais de TEA e TDAH quanto em tecidos post-mortem de pacientes com DA e DP, observa-se uma incapacidade estrutural dos sistemas antioxidantes endógenos (como a glutationa peroxidase e a superóxido dismutase) em contrapor o dano oxidativo celular. Esse desequilíbrio homeostático induz a peroxidação lipídica das membranas neuronais, a carbonilação de proteínas estruturais e danos deletérios ao DNA. A progressão desse estado hiperoxidativo ao longo das décadas atua como um potente catalisador para o declínio funcional, transformando discretas alterações sinápticas da juventude em falhas macroestruturais integrativas na senilidade. (SIAN-HULSMANN et al., 2026).
Paralelamente ao estresse oxidativo, a neuroinflamação crônica de baixa intensidade, mediada pela ativação persistente de células da glia (microglia e astrócitos), atua como o principal motor cinético da progressão patológica. No cérebro jovem neurodivergente, a microglia exibe morfologias atípicas e perfis hiperreativos, resultando em um processo anômalo de poda sináptica (synaptic pruning). Com o envelhecimento do hospedeiro, essa ativação glial deixa de ser puramente adaptativa e assume um fenótipo francamente neurotóxico, caracterizado pela secreção sustentada de quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-$\alpha$) e as interleucinas IL-1$\beta$ e IL-6. Esse ambiente microambiental hostil desregula a plasticidade sináptica e sabota os mecanismos de sobrevivência celular, unificando a patogênese molecular dos distúrbios cognitivos que se manifestam nos extremos cronológicos da existência humana. (SIAN-HULSMANN et al., 2026).
Além disso, a disfunção mitocondrial e a consequente falência energética celular emergem como denominadores comuns transversais a esse continuum. O funcionamento de circuitos neuronais complexos exige uma produção otimizada de adenosina trifosfato (ATP) via fosforilação oxidativa. Mutações epigenéticas e danos estruturais no DNA mitocondrial (DNAmt) perturbam a integridade da cadeia de transporte de elétrons, culminando no colapso do potencial de membrana mitocondrial e na abertura de poros de transição de permeabilidade. Esse comprometimento bioenergético reduz a resiliência neuronal frente a estressores metabólicos cotidianos e afeta a sinalização celular. A incapacidade de manter a homeostase energética sináptica não apenas compromete a neurotransmissão atencional e social na infância, mas também acelera a cascata de morte celular programada por apoptose que define o esvaziamento cortical nas fases avançadas das demências. (SIAN-HULSMANN et al., 2026).
Por fim, a sobreposição fisionômica entre o neurodesenvolvimento atípico e a neurodegeneração estende-se aos mecanismos de eliminação de resíduos moleculares, especificamente a autofagia e o sistema ubiquitina-proteassoma. A homeostase proteica depende da depuração eficiente de agregados proteicos macromoleculares e de organelas disfuncionais. A falha nesses sistemas de limpeza biológica resulta no acúmulo deletério de proteínas mal noveladas, uma assinatura fenotípica clássica da DA (placas beta-amiloides e emaranhados neurofibrilares de proteína tau) e da DP (corpos de Lewy compostos por alfa-sinucleína), cujos precursores e vias regulatórias desreguladas têm sido mapeados de forma latente em indivíduos com TEA e TDAH. Compreender o cérebro sob a perspectiva desse continuum temporal e molecular não constitui apenas um refinamento nosológico, mas uma urgência clínica fundamental. Somente através da decodificação dessas vias transversais será possível desenhar intervenções terapêuticas multialvo e preventivas que mitiguem o dano celular desde as suas origens biológicas precoces, assegurando a preservação da integridade cognitiva e da dignidade humana ao longo de todo o ciclo vital. (SIAN-HULSMANN et al., 2026).
Referência (Normas ABNT)
SIAN-HULSMANN, Jeswinder; KNUDSEN, Laust Vind; SHELDRICK-MICHEL, Abigail Jane; RIEDERER, Peter; MICHEL, Tanja Maria. The lifespan continuum of brain disorders: investigating links between neurodevelopmental and neurodegenerative disease-chicken or egg?. Journal of Neural Transmission, p. 1-18, 2026. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s00702-025-03078-9. Acesso em: 24 maio 2026.
