Um extenso estudo de associação genômica ampla (GWAS), realizado com 41.917 casos de transtorno bipolar (TB) e 371.549 controles, forneceu novos e importantes insights sobre a etiologia biológica da doença. A pesquisa, conduzida pelo Bipolar Disorder Working Group do Psychiatric Genomics Consortium, identificou 64 loci genômicos independentes associados ao transtorno bipolar, sendo 33 deles descobertas inéditas. Este estudo representa um ponto de inflexão na descoberta de variantes de risco, quase dobrando o número de loci associados em comparação com estudos anteriores.
A análise revelou que os alelos de risco para o transtorno bipolar são enriquecidos em genes de vias de sinalização sináptica e em genes expressos no cérebro. Especificamente, houve um enriquecimento significativo em genes com alta especificidade de expressão em neurônios do córtex pré-frontal e do hipocampo. Estes achados convergem com o que já era esperado para a biologia do transtorno bipolar e de outros transtornos psiquiátricos, reforçando a importância da função sináptica e neuronal.
A pesquisa também identificou um enriquecimento notável nos alvos de classes de medicamentos existentes para o transtorno bipolar, como antipsicóticos, antiepilépticos e estabilizadores de humor. Além disso, o estudo encontrou enriquecimento nos alvos de bloqueadores de canais de cálcio e anestésicos. Este achado é particularmente promissor, pois sugere a possibilidade de reaproveitar classes de medicamentos, como os antagonistas dos canais de cálcio, para o tratamento do transtorno bipolar.
O estudo genômico confirmou a alta, mas imperfeita, correlação genética entre os subtipos de transtorno bipolar, o tipo I (TB-I) e o tipo II (TB-II). A heritabilidade de base genética, por meio de SNPs, para o TB-I foi de 20,9%, significativamente maior que a do TB-II, de 11,6%. A análise também demonstrou que o TB-I tem uma correlação genética mais forte com a esquizofrenia, enquanto o TB-II está mais fortemente correlacionado com o transtorno depressivo maior. Essa distinção genética parcial valida a análise conjunta dos subtipos para aumentar o poder de descoberta de variantes de risco, mas também sublinha a necessidade de investigações mais aprofundadas para compreender as diferenças genéticas e clínicas.
A pesquisa também explorou a relação entre o transtorno bipolar e traços de comportamento, encontrando correlações genéticas com o tabagismo, o uso problemático de álcool, a instabilidade de humor e o alto nível educacional. A análise de randomização mendeliana sugere que o tabagismo pode ser um fator de risco “causal” para o transtorno bipolar, enquanto o transtorno bipolar tem uma relação bidirecional com o uso problemático de álcool, a duração do sono e a instabilidade de humor.
Em suma, este estudo representa um avanço significativo no campo, oferecendo uma visão mais clara da base biológica do transtorno bipolar, identificando novos alvos terapêuticos e priorizando genes para futuras investigações funcionais. O envolvimento dos canais de cálcio e as conexões genéticas com o uso de substâncias e o sono abrem novas e promissoras avenidas para o desenvolvimento de tratamentos e abordagens de manejo clínico mais eficazes e personalizados.
Referência:
Mullins, N., Forstner, A. J., O’Connell, K. S., et al. (2021). Genome-wide association study of over 40,000 bipolar disorder cases provides new insights into the underlying biology. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.17.20187054
