Erros em predisposição genética derivado da ancestralidade

A análise de variantes genéticas em diferentes populações revela, frequentemente, que um mesmo locus (posição no genoma) pode ter efeitos discrepantes ou até ausentes conforme a ancestralidade dos indivíduos. Esse fenômeno não implica “erro” nos estudos originais, mas sim reflete variações na estrutura genética, história evolutiva e ambiente de cada grupo. Neste artigo, discutimos as principais razões pelas quais um alelo comprovadamente associado a um traço em europeus pode não exercer o mesmo impacto em africanos, ilustrando com dois exemplos clássicos e apontando soluções metodológicas.

1. Mecanismos de heterogeneidade alélica

Para compreendermos por que um alelo A pode elevar o risco de doença ou modular um traço em europeus, mas não em africanos, precisamos considerar três conceitos-chave:
1. Frequência alélica
• Refere-se à proporção com que cada variante (alelo) aparece na população. Se o alelo “A” for comum na Europa (por exemplo, 30 % de frequência) e raro na África (<1 %), seu impacto estatístico no continente africano será difícil de detectar, mesmo que biologicamente real.
2. Desequilíbrio de ligação (LD)
• É a correlação entre variantes próximas no cromossomo. Em populações africanas, o LD tende a ser mais curto — ou seja, há menor “arrasto” de um marcador sobre o causal. Dessa forma, um SNP (polimorfismo de nucleotídeo único) que sinaliza bem um efeito em europeus pode não capturar a mesma associação em africanos porque perde contato com a variante funcional.
3. Ancestralidade local e interações gene–ambiente
• Em indivíduos admistos (mistura de ancestrias), segmentos genômicos de origem africana ou europeia podem modular o efeito de um mesmo alelo. Além disso, fatores ambientais — dieta, exposição a patógenos, estilo de vida — interagem com variantes genéticas de maneira distinta em cada população.

Termos técnicos
• SNP (Single Nucleotide Polymorphism): variação de um único par de bases (por exemplo, A vs. C) em uma posição do DNA.
• Alelos: as duas (ou raramente mais) formas que um SNP pode assumir.
• Heterogeneidade: variação de efeito de um mesmo marcador entre populações.

2. Exemplos ilustrativos

2.1 APOE ε4 e Alzheimer
• Em europeus: o alelo ε4 do gene APOE aumenta substancialmente o risco de Alzheimer de início tardio (odds ratio ~ 3–4 para heterozigotos) e costuma explicar boa parte da carga genética da doença.
• Em africanos nativos: diversos estudos com cohorts da Nigéria e Gana não replicaram esse forte efeito; os portadores de ε4 apresentam riscos muito menores ou inconsistentes de demência.
• Por quê? Em populações africanas, o haplótipo (conjunto de variantes) em volta de APOE difere estruturalmente do europeu, e fatores ambientais (dieta, comorbidades infecciosas) modulam a expressão do gene de forma distinta.

2.2 LCT – persistência de lactase
• Em europeus: o SNP rs4988235 (–13 910 C→T) está fortemente associado à manutenção da atividade da enzima lactase na idade adulta, traço adaptativo com seleção positiva nos últimos 7 500 anos.
• Em populações africanas: esse mesmo locus costuma ser monomórfico (apenas o alelo C) e, ainda assim, muitos grupos africanos consomem leite ao longo da vida graças a outras mutações (rs145946881, rs41525747 etc.). São casos de evolução convergente, em que diferentes mutações produzem um mesmo fenótipo.

3. Implicações para pesquisa e aplicação clínica
1. PGS trans-étnicos:
• Polygenic Score (PGS) combina centenas a milhares de SNPs para prever riscos ou traços (como QI). Desenvolver esse escore em europeus e aplicá-lo “às cegas” em africanos reduz drasticamente sua acurácia.
• Estratégia recomendada: usar métodos como PRS-CSx, que integram GWAS de várias ancestrias, ou calibrar localmente o score em coortes africanas.
2. Recalibração de percentis:
• Em vez de comparar valores a extremos absolutos (mínimo/máximo), defina limites por quantis (25.º, 50.º, 75.º percentis) na população-alvo. Isso minimiza distorções causadas por outliers e diferenças de amplitude.
3. Intervenção e aconselhamento genético:
• É essencial comunicar que um PGS ou uma associação observada em um grupo não se traduz automaticamente em outra ancestralidade. O aconselhamento deve incluir dados de potenciais vieses e incertezas.

4. Conclusão

A variação de efeito de um mesmo marcador genético entre populações não indica contradição, mas sim a complexidade da herança humana. Diferenças de frequência alélica, de LD e de ambiente moldam a força e a direção das associações. Para garantir predições confiáveis em populações diversas — especialmente em indivíduos admistos —, é fundamental: