Introdução:
Embora muitos genes relacionados ao autismo tenham sido identificados, os mecanismos etiológicos subjacentes permanecem obscuros. Este estudo investiga a hipótese de que proteínas associadas ao autismo, apesar de suas anotações funcionais diversas, convergem em localização, expressão e função nos cílios, organelas essenciais para neurogênese, padronização cerebral e atividade neuronal. O papel dos cílios no autismo e em condições comórbidas, como cardiopatias congênitas e epilepsia, ainda não havia sido sistematicamente explorado.
Métodos:
Utilizando análises proteômicas e sistemas biológicos, foram investigadas proteínas de alta confiança associadas ao autismo, avaliando sua relação com proteomas derivados de cílios e estruturas associadas, como centríolos. Métodos experimentais incluíram modelagem in vitro em neurônios primários e in vivo em Xenopus tropicalis para caracterizar a localização e a funcionalidade de proteínas-alvo nos cílios. Testes de mutagênese CRISPR e uso de variantes humanas foram empregados para validar funções ciliares, com avaliação de biomarcadores clínicos como óxido nítrico nasal (nNO).
Resultados:
Observou-se que genes de alta confiança associados ao autismo estão enriquecidos em proteomas relacionados aos cílios, especialmente em regiões proximais ao corpo basal. Entre 30 proteínas estatisticamente associadas ao autismo, 12 localizavam-se tanto em cílios primários quanto móveis. Variantes missense de SYNGAP1, um gene relacionado à comunicação neuronal, afetaram sua localização ciliar e biomarcadores de função ciliar. Além disso, reguladores cromatínicos como CHD8 e POGZ, previamente não associados a cílios, mostraram ser críticos para a ciliogênese.
Discussão:
Este estudo redefine a relevância biológica de genes relacionados ao autismo, conectando anomalias ciliares com condições comórbidas. As descobertas sugerem que as categorizações funcionais tradicionais, como regulação gênica e comunicação neuronal, subestimam os papéis desses genes. A integração de funções ciliares e sinápticas oferece novos caminhos para biomarcadores e terapias para epilepsias refratárias e outras condições.
Conclusão:
Este trabalho fornece evidências robustas de que genes associados ao autismo desempenham papéis essenciais nos cílios, expandindo nossa compreensão da biologia do autismo e de condições comórbidas. Investigações futuras devem explorar mais profundamente as contribuições dos cílios na etiologia do autismo e seu potencial terapêutico.
Referência:
KOSTYANOVSKAYA, Elina; LASSER, Micaela C.; WANG, Belinda; SCHMIDT, James; BADER, Ethel; BUTEO, Chad; ARBELAEZ, Juan; SINDLEDECKER, Aria Rani; MCCLUSKEY, Kate E.; CASTILLO, Octavio; WANG, Sheng; DEA, Jeanselle; HELDE, Kathryn A.; GRAGLIA, J. Michael; BRIMBLE, Elise; KASTNER, David B.; EHRLICH, Aliza T.; STATE, Matthew W.; WILLSEY, A. Jeremy; WILLSEY, Helen Rankin. Convergence of autism proteins at the cilium. bioRxiv. 2024. Disponível em: https://doi.org/10.1101/2024.12.05.626924. Acesso em: 27 jan. 2025.
