RESUMO

Os níveis 1, 2 e 3 do transtorno do espectro autista descrevem necessidades de apoio, mas não identificam mecanismos neurobiológicos específicos. Esta revisão narrativa crítica examina a relação entre evolução neuronal humana, maturação cortical, morfometria cerebral e heterogeneidade genética, propondo uma classificação complementar baseada em trajetórias de desenvolvimento. Foram selecionados dez artigos com DOI confirmado e texto integral acessível, analisados quanto ao desenho, à população, às medidas e aos limites de inferência. Estudos comparativos de expressão gênica apontam evolução acelerada de neurônios excitatórios das camadas II e III do neocórtex e sinais compatíveis com seleção para menor expressão de genes associados ao autismo na linhagem humana. Dados de neuroimagem mostram diferenças corticais e subcorticais relacionadas à intensidade de sintomas, com variação dependente da idade e efeitos médios pequenos. Investigações orientadas por dados identificaram dois ou cinco agrupamentos neuroanatômicos, conforme amostras e métodos, enquanto estudo genômico com 5.392 participantes identificou quatro perfis clínicos e genéticos. Esses agrupamentos não correspondem aos níveis de apoio. Propõe-se distinguir duas dimensões independentes e relacionadas: suporte funcional e trajetória neurobiológica, avaliando a utilidade preditiva de sua combinação em coortes longitudinais. A hipótese organiza resultados existentes, não demonstra uma classificação diagnóstica nova.

Palavras-chave: autismo; evolução neuronal; níveis de apoio; neuroimagem; morfometria cerebral; heterogeneidade genética.

ABSTRACT

Autism spectrum disorder levels 1, 2 and 3 describe support needs, but do not identify specific neurobiological mechanisms. This critical narrative review examines the relationship between human neuronal evolution, cortical maturation, brain morphometry and genetic heterogeneity, and proposes a complementary classification based on developmental trajectories. Ten papers with verified DOIs and accessible full texts were selected and assessed for study design, samples, measures and inferential limitations. Comparative transcriptomic research indicates accelerated evolution of excitatory neurons in neocortical layers II and III and evidence compatible with selection for reduced expression of autism-associated genes in the human lineage. Neuroimaging research identifies cortical and subcortical differences associated with symptom severity, with age-dependent variation and generally small average effects. Data-driven studies identified two or five neuroanatomical clusters depending on the sample and methodology, while a genomic study of 5,392 individuals identified four distinct clinical and genetic profiles. These groupings are not equivalent to support levels. We propose distinguishing two related but non-interchangeable dimensions: functional support needs and neurobiological developmental trajectory, testing the predictive utility of their combination in longitudinal cohorts. This hypothesis integrates existing evidence and does not establish a new diagnostic classification.

Keywords: autism; neuronal evolution; support levels; neuroimaging; brain morphometry; genetic heterogeneity.

1 INTRODUÇÃO

O autismo não corresponde a uma única trajetória de desenvolvimento cerebral. A classificação clínica reúne pessoas com diferenças expressivas na linguagem, na cognição social, na flexibilidade comportamental, na autonomia e nas condições associadas, mas essa diversidade não desaparece quando se atribui um nível de apoio. A questão central é identificar quanto da variação funcional pode ser explicado por processos de maturação cortical, organização de circuitos e arquitetura genética, sem transformar um indicador clínico em marcador anatômico (Waizbard-Bartov et al., 2023; Zabihi et al., 2020).

Os níveis 1, 2 e 3 organizam a intensidade de apoio necessária em comunicação social e padrões restritos ou repetitivos. Isso possui utilidade assistencial, porém não equivale a uma escala de integridade cerebral, nem permite ordenar indivíduos por volume da amígdala, espessura frontal, tamanho do corpo caloso ou capacidade intelectual. A diferença entre classificar uma necessidade e explicar sua origem é o ponto de partida desta análise (Weitlauf et al., 2014).

A investigação evolutiva acrescentou uma dimensão ainda pouco incorporada à discussão clínica. Starr e Fraser (2025) identificaram evolução acelerada nos perfis de expressão gênica de neurônios excitatórios intratelencefálicos das camadas II e III do neocórtex, acompanhada por sinais de seleção positiva associados à menor expressão de genes ligados ao autismo na linhagem humana. O resultado sustenta uma hipótese sobre possíveis custos neurodesenvolvimentais de adaptações evolutivas; não demonstra que o autismo, como diagnóstico, represente uma etapa superior da espécie.

O objetivo deste trabalho é confrontar a classificação por apoio com dados de evolução neuronal, neuroimagem estrutural e estratificação genética, delimitando aquilo que a literatura efetivamente confirma e aquilo que constitui hipótese autoral a testar. A proposta não substitui os critérios clínicos: procura acrescentar uma dimensão explicativa.

2 OBJETIVO E PROCEDIMENTOS DA REVISÃO

Esta revisão narrativa crítica reúne dez publicações científicas cuja pertinência incide sobre quatro problemas: definição clínica dos níveis de suporte, evolução de tipos neuronais corticais, diferenças morfométricas ao longo do desenvolvimento e identificação de subgrupos neurobiológicos ou genéticos. O conjunto foi reunido mediante pesquisa orientada por tema e DOI na plataforma Scite, com conferência de identidade bibliográfica e acesso aos textos integrais, em 13 de novembro de 2026. Não se executou busca sistemática exaustiva, metanálise nem protocolo PRISMA; não se apresentam estimativas agregadas de efeito produzidas por este manuscrito.

Foram examinados, nos artigos selecionados, o desenho, a dimensão amostral, os critérios de agrupamento, as medidas clínicas e biológicas, os resultados e as limitações. A inclusão exigiu DOI verificável e texto integral acessível no momento da redação. Afirmações apoiadas apenas em resumos não integraram a argumentação. A análise trata cada correlação como associação observacional e distingue propostas teóricas dos resultados originais dos estudos. O corpus selecionado não autoriza concluir que todas as pesquisas sobre subtipos de autismo tenham sido incluídas.

3 EVOLUÇÃO DOS NEURÓNIOS CORTICAIS E VULNERABILIDADE AO AUTISMO

A evolução do cérebro humano não se explica apenas pelo aumento do volume encefálico. A diferenciação entre espécies também envolve alterações na proporção de tipos neuronais, na expressão de genes e na comunicação entre regiões corticais. Neurónios excitatórios intratelencefálicos das camadas II e III estabelecem ligações entre áreas do neocórtex e participam de circuitos implicados em processamento associativo; é nessa população celular que Starr e Fraser (2025) identificaram um sinal evolutivo particularmente acelerado.

Os autores compararam conjuntos transcriptômicos de núcleos neuronais de diferentes espécies e regiões corticais, incluindo giro temporal médio, córtex pré-frontal dorsolateral e córtex motor primário. A análise identificou divergência acentuada dos perfis de expressão nessa classe neuronal e uma tendência à menor expressão de genes de elevada confiança associados ao autismo na linhagem humana. O sinal estatístico de seleção refere-se à evolução de padrões de expressão gênica, não à seleção natural de um diagnóstico psiquiátrico (Starr; Fraser, 2025).

A hipótese biologicamente pertinente é que uma mesma história evolutiva possa produzir ganhos adaptativos em determinados processos e aumentar a vulnerabilidade a diferenças de neurodesenvolvimento. Uma alteração regulatória que modifique o tempo de maturação sináptica, por exemplo, pode influenciar várias funções corticais sem produzir o mesmo resultado em todos os indivíduos. A direção e a magnitude desse resultado dependem de outros genes, do período do desenvolvimento e da organização funcional resultante. O estudo evolutivo não mede inteligência individual, nem compara níveis 1, 2 e 3.

Outra investigação aproximou anatomia e genética por uma via diferente. Romero-García et al. (2019) examinaram diferenças de espessura cortical em crianças autistas e relacionaram sua distribuição espacial à expressão de genes sinápticos e genes com regulação reduzida em tecido cortical. O achado estabelece uma ponte estatística entre transcriptômica e morfometria, mas não identifica quais alterações constituem causa, adaptação compensatória ou consequência do desenvolvimento. A ligação molecular é mensurável. A direção causal permanece uma questão experimental.

4 O QUE OS NÍVEIS 1, 2 E 3 EFETIVAMENTE CLASSIFICAM

O nível 1 caracteriza necessidade de apoio para dificuldades de comunicação social e padrões de comportamento que interferem no cotidiano; o nível 2 indica necessidade de apoio substancial; o nível 3 indica necessidade de apoio muito substancial. A classificação considera os dois domínios centrais do autismo, e o nível pode diferir entre esses domínios. Não se trata de graus progressivos de crescimento, redução ou deterioração de uma estrutura cerebral (Weitlauf et al., 2014; Waizbard-Bartov et al., 2023).

Um indivíduo pode apresentar linguagem formal preservada, desempenho elevado numa atividade específica e dificuldades acentuadas de adaptação social. Outro pode mostrar comunicação expressiva limitada, competências visuais preservadas e necessidades de apoio extensas. As duas pessoas partilham o diagnóstico, mas suas capacidades, condições associadas e contextos ambientais não se distribuem numa única escala biológica. A categoria funcional não equivale a capacidade cognitiva global (Waizbard-Bartov et al., 2023).

Weitlauf et al. (2014) compararam classificações de intensidade de sintomas, capacidade cognitiva e funcionamento adaptativo e encontraram discordâncias entre essas dimensões. O resultado mostra que a intensidade do comportamento autístico e o prejuízo na vida diária não podem ser reduzidos automaticamente a uma medida única. Waizbard-Bartov et al. (2023) demonstraram, em revisão crítica, que comorbidades, linguagem, desenvolvimento e contexto modificam a relação entre sintomas e incapacidade. Assim, classificar o apoio é necessário, mas explicar a biologia exige outros instrumentos.

A consequência conceitual é objetiva: não existe razão científica para esperar que todos os indivíduos classificados no nível 2 apresentem o mesmo padrão de espessura cortical ou que cada indivíduo no nível 3 possua menor volume subcortical do que alguém no nível 1. Isso não elimina a possibilidade de associações entre anatomia e sintomas. Obriga a medi-las com os critérios corretos.

5 MORFOLOGIA CEREBRAL: DIFERENÇAS OBSERVADAS E TRAJETÓRIAS DE MATURAÇÃO

A morfologia cerebral fornece correlações mensuráveis com o autismo, mas a direção dessas correlações varia conforme a região, a idade e o método. Na investigação ENIGMA, van Rooij et al. (2018) analisaram imagens de ressonância magnética de 1.571 pessoas autistas e 1.651 controles provenientes de 49 grupos de pesquisa em 13 países. As diferenças médias entre grupos incluíram volumes menores do putâmen, pálido, amígdala e núcleo accumbens, assim como alterações de espessura cortical frontal e temporal. Os efeitos médios foram, em geral, pequenos, com ampla sobreposição entre participantes.

Na análise interna da amostra autista, maiores pontuações na escala ADOS estavam associadas a menores volumes do putâmen, núcleo accumbens, tálamo, amígdala e hipocampo; surgiram também associações com maior espessura frontal e menor espessura temporal (van Rooij et al., 2018). O resultado é específico: mede associação entre a intensidade dos sintomas registrados e determinadas medidas anatômicas. Não mede uma progressão obrigatória dos níveis clínicos 1, 2 e 3, nem permite estimar o nível de suporte por ressonância magnética.

A amígdala demonstra por que a idade não pode ser omitida. Schumann et al. (2009) observaram aumento bilateral do seu volume em crianças pequenas com autismo, com associações positivas entre volume amigdalar e dificuldades sociais e comunicativas em parte da amostra, especialmente entre meninos. Já os resultados agregados de van Rooij et al. (2018), provenientes de idades muito mais amplas, mostraram diferenças médias discretas em sentido diferente. A inferência não é que a amígdala se torne progressivamente menor do nível 1 ao 3. A inferência é que o desenvolvimento pode alterar a direção de uma diferença estrutural observável.

Hazlett et al. (2017) acompanharam lactentes com risco familiar aumentado para autismo mediante ressonância magnética longitudinal, com avaliações nos primeiros dois anos de vida. Em parte das crianças posteriormente diagnosticadas, identificaram aumento precoce da área de superfície cortical e crescimento encefálico subsequente. O achado reforça que a trajetória temporal pode carregar informação ausente numa imagem única, mas não representa uma característica universal de todas as pessoas autistas.

O córtex não segue uma regra de crescimento homogéneo. No ENIGMA, diferenças relativas à idade apareceram em várias regiões corticais, com maior contraste entre grupos na infância e adolescência e atenuação de algumas diferenças na idade adulta (van Rooij et al., 2018). A espessura cortical não mede diretamente quantidade de neurônios, eficiência da informação ou inteligência. A relação entre morfologia e comportamento precisa considerar processos de maturação, conectividade e contexto clínico.

5.1 Estruturas e funções que merecem investigação conjunta

A amígdala participa no processamento de saliência emocional e de informação social; o tálamo integra e retransmite sinais sensoriais e corticais; o putâmen participa na aprendizagem de hábitos e em circuitos motores; o núcleo accumbens integra circuitos de motivação e recompensa; o hipocampo contribui para a memória e organização contextual. A participação dessas estruturas em circuitos distintos permite formular hipóteses sobre perfis sociais, sensoriais, repetitivos e adaptativos, mas uma associação volumétrica não equivale à medição direta dessas funções em cada participante (van Rooij et al., 2018; Schumann et al., 2009).

Um volume amigdalar aumentado numa criança pequena pode coexistir com dificuldade social acentuada, enquanto outra pessoa de idade diferente pode apresentar volume reduzido e uma expressão funcional distinta. Classificar ambas apenas pela direção do volume produz uma contradição aparente; classificar a trajetória de crescimento, o momento da medida e o desempenho funcional permite testar explicações. É a trajetória que precisa ser investigada, não uma escala anatômica imaginada.

6 SUBGRUPOS BIOLÓGICOS NÃO EQUIVALEM A NÍVEIS DE SUPORTE

A heterogeneidade anatômica pode ser organizada de maneira reprodutível dentro de determinadas amostras, mesmo quando a comparação média entre pessoas autistas e controles revela apenas efeitos discretos. Zabihi et al. (2020) aplicaram modelação normativa da espessura cortical a 316 participantes autistas e 206 controles, identificando cinco agrupamentos anatômicos: três com espessura relativamente menor e dois com espessura relativamente maior do que os padrões de referência. As diferenças clínicas e genéticas entre os agrupamentos mostraram que subgrupos podem concentrar informação perdida na média da população.

Liu et al. (2022), utilizando medidas de volume de regiões cerebrais e outro método de agrupamento em 221 homens autistas e 257 controles, identificaram dois subgrupos neuroanatômicos. O número de agrupamentos não reflete uma escala natural fixa: decorre, em parte, das características extraídas, da composição da amostra e do algoritmo. Dois subgrupos num estudo e cinco noutro não significam contradição diagnóstica, porque os estudos não mediram a mesma definição de subtipo.

Uma investigação genética forneceu evidência independente. Litman et al. (2025) analisaram 5.392 participantes autistas da coorte SPARK mediante 239 características fenotípicas, identificando quatro classes com padrões distintos de dificuldades sociais e comportamentais, atraso do desenvolvimento e condições associadas. Os autores observaram diferenças entre programas genéticos e reproduziram a organização fenotípica numa coorte independente de 861 participantes. As classes foram denominadas, no estudo original, Social/behavioral, Mixed ASD with DD, Moderate challenges e Broadly affected.

O resultado de Litman et al. (2025) possui uma consequência específica: dois indivíduos com dificuldade social semelhante podem integrar grupos diferentes quando se analisam desenvolvimento da linguagem, atrasos motores, sintomas emocionais, perfis genéticos e condições associadas. Nenhuma dessas quatro classes corresponde diretamente aos níveis 1, 2 e 3. O estudo não valida uma nova classificação clínica universal, mas demonstra que o diagnóstico contém estrutura fenotípica e genética que uma escala simples de apoio não representa.

O conjunto dos estudos de Zabihi et al. (2020), Liu et al. (2022) e Litman et al. (2025) aponta para um princípio coerente: os subgrupos obtidos dependem da dimensão biológica e do método de estratificação. O número de classes não deve ser escolhido para coincidir artificialmente com os três níveis clínicos. Deve resultar de critérios de estabilidade, replicação externa e capacidade de explicar resultados relevantes.

7 PROPOSIÇÃO AUTORAL: DUAS DIMENSÕES PARA O MESMO INDIVÍDUO

Propõe-se distinguir formalmente duas dimensões que frequentemente são tratadas como se fossem uma só. A primeira é funcional e descreve necessidade de apoio no cotidiano, comunicação social, comportamentos restritos e adaptação. A segunda é neurobiológica e descreve trajetórias de desenvolvimento, perfis regionais de morfometria, características de conectividade e arquitetura genética. Um indivíduo ocupa simultaneamente posições nessas duas dimensões. Uma não é tradução automática da outra.

A hipótese central é que diferentes trajetórias corticais e subcorticais possam convergir para necessidades de apoio semelhantes, enquanto trajetórias parcialmente próximas possam produzir perfis funcionais distintos. Esse modelo é compatível com a heterogeneidade morfológica identificada por Zabihi et al. (2020) e com a diferenciação genético-fenotípica de Litman et al. (2025), mas a relação proposta entre trajetória individual e nível de suporte ainda necessita de teste prospectivo. Trata-se de uma inferência conceitual derivada das evidências, não de um resultado original já demonstrado.

O teste empírico exige acompanhar crianças e adolescentes em diferentes idades, medindo espessura e área cortical, volumes regionais, conectividade de substância branca, perfis de desenvolvimento e funcionamento adaptativo, com amostras que incluam pessoas com e sem deficiência intelectual e diferentes necessidades de comunicação. As análises devem controlar idade, sexo, centro de aquisição, movimento durante a ressonância, condições associadas e, para medidas genéticas, ancestralidade populacional. A classificação por agrupamento deve ocorrer sem utilizar o próprio nível de apoio como variável que define os grupos.

O critério de utilidade é igualmente objetivo: uma classificação neurobiológica complementar somente terá valor se predizer evolução funcional, necessidade futura de apoio ou resposta a intervenções com desempenho superior ao de modelos baseados apenas em informações clínicas iniciais. Esse ganho deverá ser avaliado em coortes externas, com validação temporal e métricas de calibração, sensibilidade e especificidade. Sem essa comparação, um agrupamento estatístico continua sendo uma descrição de dados, não uma categoria clínica demonstrada.

Não se propõe substituir os nomes ou níveis atualmente utilizados por rótulos anatômicos sem validação. Propõe-se investigar se esses nomes descrevem apenas o apoio necessário ou se poderão receber, futuramente, um complemento com base no modo como cada cérebro se desenvolveu. A classificação atual responde quanto apoio oferecer. O modelo proposto pergunta por que trajetórias distintas produzem essas necessidades.

8 LIMITAÇÕES E CRITÉRIOS DE REFUTAÇÃO

Esta revisão é narrativa, selecionou dez estudos por pertinência conceitual e não quantificou o universo de publicações existentes; está sujeita a viés de seleção e não permite inferir consenso por contagem de artigos. Os desenhos incluídos diferem em idade, sexo, capacidade intelectual, critérios diagnósticos, instrumentos, técnicas de neuroimagem e métodos estatísticos. Amostras antigas utilizaram critérios anteriores ao DSM-5 e não classificaram participantes pelos atuais níveis de suporte. Seus resultados não podem ser reinterpretados retroativamente como diferenças comprovadas entre os níveis 1, 2 e 3.

A hipótese evolutiva de Starr e Fraser (2025) deriva de comparação transcriptômica entre espécies e inferência de seleção sobre expressão gênica; não demonstra superioridade cognitiva de pessoas autistas, nem permite associar diretamente uma mudança molecular à necessidade individual de apoio. A morfometria de van Rooij et al. (2018) apresenta sobreposição substancial entre grupos e parte das associações de gravidade utiliza medidas comportamentais, não níveis clínicos de apoio. Os subtipos anatômicos e genéticos publicados permanecem dependentes das amostras e dos métodos que os produziram.

O modelo conceitual será enfraquecido se perfis neurobiológicos definidos sem informação funcional não puderem ser reproduzidos entre coortes ou se não acrescentarem capacidade preditiva às variáveis clínicas, linguísticas e adaptativas existentes. Também deverá ser revisto se associações morfológicas desaparecerem após controle adequado de idade, movimento, medicação, deficiência intelectual, condições associadas ou diferenças metodológicas. A refutação não constitui falha editorial. Constitui o teste da hipótese.

9 CONCLUSÃO

A distinção entre os níveis 1, 2 e 3 do autismo é clínica e funcional. A diversidade neurobiológica existe, pode ser medida e não se organiza obrigatoriamente numa sequência anatômica de três graus. Estudos de evolução neuronal identificam alterações específicas na linhagem humana; estudos de morfometria associam regiões cerebrais à expressão de sintomas; estudos de estratificação revelam subgrupos anatômicos e genéticos que não coincidem com os níveis de apoio.

A proposta deste artigo é acrescentar à classificação funcional uma dimensão longitudinal e neurobiológica, com validação externa e capacidade preditiva como condições para qualquer aplicação clínica. Os níveis mostram quanto apoio é necessário. A trajetória cerebral poderá ajudar a explicar por quê.

REFERÊNCIAS

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AFILIAÇÕES E IDENTIFICAÇÃO DOS AUTORES

Fabiano de Abreu Agrela Rodrigues¹. Pós-PhD em Neurociências, investigador em genética quantitativa e bioinformata. Centro de Pesquisa e Análises Heráclito (CPAH), Departamento de Neurociências e Genômica, Brasil e Portugal. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5487-5852. Autor correspondente: contato@cpah.com.br.

Luiz Felipe Carvalho¹. Médico ortopedista, mestre em Neurociências. Centro de Pesquisa e Análises Heráclito (CPAH), Departamento de Neurociências e Genômica, Brasil e Portugal. ORCID: a confirmar. Autor correspondente: contato@cpah.com.br.

Júlia Lima do Espirito Santo². Psicóloga. Centro de Pesquisa e Análises Heráclito (CPAH), Departamento de Psicologia, Brasil e Portugal. ORCID: https://orcid.org/0009-0000-4550-9829. Autora correspondente: julialsp@yahoo.com.br.

Ravi Kaiut¹,³. Graduado em Naturopatia, pós-graduado em Neurociência e Comportamento e especialista em Neurociências. Instituto Kaiut Yoga; Centro de Pesquisa e Análises Heráclito (CPAH), Departamento de Neurociências e Genômica, Brasil e Portugal. ORCID: https://orcid.org/0009-0008-9182-6989. Autor correspondente: ravi@kaiutyoga.com.

Adriel Pereira da Silva⁴. Graduado em Física. Centro de Pesquisa e Análises Heráclito (CPAH), Departamento de Física, Brasil e Portugal. ORCID: https://orcid.org/0009-0003-1157-8318. Autor correspondente: contato@cpah.com.br.

DECLARAÇÕES EDITORIAIS

Natureza do manuscrito. Revisão narrativa crítica e proposição de hipótese conceptual. Não contém resultados originais de experimentação humana, genotipagem ou neuroimagem.

Ética. Não foram recolhidos novos dados humanos ou animais para este artigo. Não se requer aprovação ética para a análise documental aqui apresentada.

Disponibilidade de dados. Não foram criadas bases de dados individuais. Os estudos citados estão identificados por DOI. A matriz de rastreabilidade foi preparada em documento editorial complementar.

Financiamento e conflitos de interesses. Declarações individuais dos autores pendentes de confirmação antes do depósito público; não foram presumidas ausências de financiamento ou de conflitos.

Estado de publicação. Pré-print em preparação. Não foi submetido nem depositado em servidor e não possui DOI próprio.