Abstrato
Os alcenos são matérias-primas indispensáveis na química. A funcionalização em ambos os carbonos do alceno – 1,2-difuncionalização – faz parte dos currículos de química em todo o mundo 1 . Embora a difuncionalização em posições distais tenha sido relatada , ela normalmente depende de substratos projetados apresentando grupos direcionadores e/ou recursos estabilizadores, todos os quais determinam o local final de formação de ligação. Aqui apresentamos um método para a 1,3-difuncionalização direta de alcenos, baseado em um conceito denominado ‘relocação de carga’, que permite acesso estereodivergente a produtos 1,3-difuncionalizados de configuração sin ou anti -configuração de alcenos não ativados, sem a necessidade de direcionar grupos ou estabilizar recursos. A utilidade da abordagem é demonstrada na síntese da toxina pulmonar 4-ipomeanol e seus derivados.
Principal
As reações de funcionalização de alcenos são um elemento básico de todos os programas de graduação em química e podem ser amplamente divididas em duas famílias: Transformações que resultam em clivagem de ligação C = C temporária (por exemplo, metátese de olefina) ou permanente (por exemplo, ozonólise). E reações resultando em produtos que mantêm a conectividade original da ligação C – C σ 1 , 8 . Entre estes últimos, a ampla família de reações de 1,2-difuncionalização varia da halogenação clássica a sofisticados processos catalisados por metais de transição e o campo nascente de funcionalização remota emergiu como uma forma de redirecionar a reatividade em direção a uma posição distal, longe do sítio reativo inicial. De fato, vários métodos para a difuncionalização do alceno 1,3 usando catálise de metais de transição surgiram na literatura. Tais métodos invariavelmente dependem de um controle mecanicista para alcançar a regiosseletividade: um grupo direcionador ou ‘rolha’ (como um anel de areno que fornece um ponto de repouso benzílico para o catalisador) deve ser incorporado no substrato, principalmente por causa de a tendência pronunciada das espécies C ( sp 3 ) –M de se envolverem na eliminação de β-hidreto (β-H), resultando na geração de produtos Heck . Da mesma forma, é conhecido um extenso corpo de pesquisas sobre reações de alcenos do tipo Friedel-Crafts. Principalmente, foi demonstrado que as reações de íons acílio proporcionam os produtos da 1,2-difuncionalização, com a distribuição do produto frequentemente altamente dependente da natureza do substrato, reagente e solvente. Curiosamente, também se descobriu que reações de alcenos do tipo Friedel-Crafts permitem a funcionalização remota de alcenos; tais transformações, no entanto, invariavelmente sofrem de seletividade indefinida – muitas vezes dando misturas de produtos de funcionalização 1,2 e 1,3 ou são possíveis apenas sob controle de substrato ou em substratos especializados. Assim embora a reatividade correspondente em sua essência a da reação de Friedel-Crafts tenha sido explorada pouco se sabe sobre os fatores que governam a seletividade ou previsibilidade de tais transformações e a 13-difuncionalização direta e geral de inativados e alcenos não funcionalizados continua sendo um desafio não atendido.
Apresentamos tal difuncionalização de alcenos não ativados sob condições simples, através das quais as olefinas são convertidas em produtos nos quais a funcionalização ocorreu com generalidade nas posições 1 e 3. Conseguimos isso adaptando a adição eletrofílica aos alcenos como base para uma estratégia geral, previsível e altamente seletiva denominada ‘relocação de carga’ – uma lógica sintética na qual a carga incipiente ou localizada em um determinado átomo se desloca para uma posição definida através de uma série de hidretos. mudanças.
Bem cientes de que as adições eletrofílicas clássicas a ligações duplas dependem da interceptação imediata de uma carga positiva (incipiente) por um nucleófilo, ficamos intrigados com o modo de adição eletrofílica a uma ligação dupla na ausência de uma espécie nucleônica adequada. Ao longo dessas investigações, finalmente descobrimos que o tratamento do ciclohexeno com um cátion acilio carregando hexafluoroantimonato não nucleofílico como contra-ânion, gerado in situ a partir de cloreto de acila e hexafluoroantimonato de prata, formou rápida e seletivamente um produto de 1,3-hidroxiacilação após análise hidrolítica ; ver Informações Suplementares para condições adicionais pesquisadas durante a otimização das condições de reação). Notavelmente, descobriu-se que o sucesso da reação depende fortemente da natureza do reagente halofílico, com apenas o hexafluoroantimonato de prata proporcionando um alto rendimento de 19 , enquanto outros sais de prata ou ácidos de Lewis deram baixos níveis de conversão no produto desejado. O mais interessante é que esta reação não só resultou na 1,3-difuncionalização, mas fê-lo com seletividade exclusiva para os produtos sin numa gama de diferentes alcenos não ativados.
Após esta descoberta, passamos a investigar o escopo desta transformação, inicialmente usando um íon acílio substituído por fenil. Nossa pesquisa de alcenos lineares, inerentemente sem capacidade de formar produtos diastereoméricos, mostrou altos rendimentos para uma variedade de comprimentos de cadeia. Os grupos funcionais anexados também foram tolerados, com substratos contendo um trifluoroacetato ou ftalimida fornecendo os produtos desejados com bom rendimento. É importante ressaltar que o 4-fenil-1-buteno – um substrato com potencial viés devido à presença de uma posição benzílica – proporcionou exclusivamente a 1,3-difuncionalização do produto com o sítio benzílico permanecendo intocado.
Como destacado acima, descobriu – se que a reação com ciclohexeno entrega exclusivamente o produto da sin -hidroxiacilação, um fato comprovado como verdadeiro para uma grande variedade de íons acílio substituídos por areno, independentemente das propriedades eletrônicas ou estéricas. O mesmo resultado estereoquímico foi observado para um cetoálcool derivado do ciclopenteno, bem como para produtos resultantes da adição de íons acílio alifáticos. Notavelmente, um íon acílio derivado de acriloil também forneceu o produto desejado de sin -hidroxiacilação, assim como aqueles contendo grupos heteroaromáticos. Finalmente, quando o norborneno foi empregado, as espécies com carga positiva formadas intermediáriamente sofreram um rearranjo (presumivelmente por meio de um carbocatião não clássico), proporcionando cristalino .
Uma comparação deste método com abordagens relatadas anteriormente para a difuncionalização do alceno 1,3, contando com o substrato em vez do controle do reagente. De fato, quando um alceno totalmente imparcial (1-noneno) foi submetido a protocolos estabelecidos catalisados por metais de transição usando catálise de níquel ou paládio, nenhum produto de 1,3-difuncionalização foi obtido – em vez disso, produtos de acoplamento de Heck ou não- decomposição específica foi observada (ver Informações Suplementares para detalhes sobre essas reações). Por outro lado, o protocolo aqui apresentado – como mostrado acima – forneceu o produto da 1,3-difuncionalização com rendimento isolado de 64%.
Em investigações subsequentes descobrimos que, se o processamento final fosse precedido por tratamento com dimetilsulfóxido (DMSO) , os produtos correspondentes de anti -hidroxiacilação eram obtidos com excelente estereosseletividade (normalmente acima da proporção diastereomérica de 20:1 ), permitindo assim acesso flexível a qualquer um dos isômeros de maneira estereodivergente . A substituição do tratamento hidrolítico pela adição de outras fontes nucleofílicas como cloreto, brometo ou iodeto resultou em produtos anti -halogenados. Curiosamente, a interceptação com amidas como N , N -dimetilacetamida ou -formamida resultou no isolamento de produtos anti -aciloxi-acilados, enquanto – ainda mais intrigante – a adição do radical aminoxil estável TEMPO forneceu o produto anti -OTMP com alto rendimento. É importante ressaltar que quando a adição de DMSO foi seguida de tratamento com trietilamina, foram obtidos os produtos de uma reação de 1,3-cetoacilação. Este é um processo que, até onde sabemos, não tem precedentes na literatura e converte alcenos simples diretamente em 1,4-dicarbonilas.
Com o objetivo de mostrar a capacidade sintética dessa difuncionalização fácil, porém poderosa, de 1,3-alceno, exploramos possíveis aplicações sintéticas. Selecionamos 4-ipomeanol, um modelo de pretoxina pulmonar com atividade de ligação a proteínas ( N -acetil cisteína e N -acetil lisina), cuja síntese relatada é um esforço de várias etapas ( Cinco etapas de furan-3,4-dicarboxilato de dietila ). A difuncionalização do alceno 1,3, como apresentado aqui, permite a síntese em uma etapa deste composto (bem como o conhecido fenil-análogo e outros derivados, a partir de 1-buteno barato em uma maneira direta.
Do ponto de vista mecanicista, acreditamos que as 1,3-difuncionalizações apresentadas acima dependem de um evento de isomerização rápida. Isso converte, sob controle termodinâmico, o que seria o primeiro intermediário da adição eletrofílica, o cátion β-ceto, no íon oxocarbênio cíclico reorganizado rac -I com a formação de rac -I constituindo um evento de bloqueio para evitar isomerização adicional e formação de produto não seletivo. Este intermediário comum é então interceptado de forma hidrolítica na carbonila (proporcionando os produtos configurados sin ) ou através de deslocamento invertivo no centro sp 3 secundário C3 com outros nucleófilos, resultando na formação dos produtos anticonfigurados descritos acima .
O conceito de realocação de carga é melhor ilustrado pelos experimentos mecanísticos. Estabelecemos que, independentemente de onde o carbocátion é inicialmente formado (por abstração de brometo), a esmagadora maioria do material é convertida no alvo 1,3-difuncionalizado esperado: o carbocátion foi atraído para a posição γ independentemente do seu estado nascente.
As reações de substratos mais complexos também se mostraram interessantes. Quando foi utilizado 1-metilciclohexeno, um alceno trissubstituído, a totalmente sin- hidroxicetona foi obtida como um único diastereómero. Este resultado estereoquímico é provavelmente governado pela orientação equatorial preferida do único substituinte não ligado a um anel, o grupo metilo.
