A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma patologia miocárdica de caráter autossómico dominante com elevada prevalência epidemiológica, afetando entre 1 em cada 500 e 1 em cada 200 indivíduos em termos globais. Caracterizada essencialmente por hipertrofia ventricular esquerda, hipercontratilidade e disfunção diastólica, a sua etiologia primária radica na presença de mutações em genes que codificam proteínas sarcoméricas. De forma inequívoca, variantes missense no gene MYH7 (cadeia pesada da β-miosina) induzem um efeito dominante-negativo e potenciam a atividade mecânica transfronteiriça de actina-miosina, enquanto mutações do tipo frameshift ou nonsense no gene MYBPC3 (proteína C de ligação à miosina cardíaca) geram haploinsuficiência, culminando em disfunção sarcomérica. Clinicamente, esta desregulação molecular traduz-se em manifestações substancialmente heterogéneas, estendendo-se desde formas assintomáticas até à insuficiência cardíaca refratária, arritmias ventriculares e morte súbita cardíaca.
Durante décadas, o pilar terapêutico da CMH manteve-se estritamente paliativo e focado no alívio de sintomas através do recurso a fármacos inotrópicos negativos, designadamente β-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e antiarrítmicos, ou mediante intervenções invasivas como a miomectomia septal nas variantes obstrutivas. Embora o recente advento de inibidores alostéricos da miosina cardíaca (como o mavacamten e o aficamten) tenha representado um progresso mecanicista assinalável no controlo dos gradientes de obstrução da câmara de saída do ventrículo esquerdo (CSVE) nas formas obstrutivas, a sua eficácia nas variantes não obstrutivas permanece estritamente restrita, evidenciando que estas moléculas intervêm maioritariamente nas sequelas fenotípicas já estabelecidas e não no substrato genético original. Torna-se imperativo, sob uma perspetiva clínica e translacional contemporânea, transitar de uma medicina reativa direcionada para o remodelamento estrutural macroscópico para uma estratégia de modificação precoce da doença através de abordagens dirigidas ao genoma e ao transcriptoma.
A translação clínica das terapias génicas e baseadas em RNA abre perspetivas terapêuticas sem precedentes ao focar-se na retificação direta do defeito molecular causal antes da eclosão da hipertrofia anatomopatológica. Estratégias inovadoras fundamentadas em substituição génica revestem-se de particular aplicabilidade clínica na CMH associada ao gene MYBPC3, na qual a restauração dos níveis de transcritos funcionais contraria os efeitos deletérios da haploinsuficiência. Concomitantemente, ferramentas de edição genómica de alta precisão, silenciamento alélico específico e modulação do splicing alternativo oferecem um espectro diversificado de intervenções que variam desde a correção genómica permanente até à regulação reversível ao nível do RNA mensageiro. O sucesso desta transição de paradigma exigirá a superação de barreiras transversais relacionadas com a especificidade dos vetores de entrega tecidular para os cardiomiócitos, a segurança a longo prazo e os critérios de seleção de doentes num cenário clínico marcado por uma penetrância genética altamente variável. Contudo, a progressão destas plataformas moleculares a nível pré-clínico sustenta firmemente a premissa de que a cardiologia moderna caminha em direção a uma era de prevenção e retificação mecanicista definitiva das cardiomiopatias hereditárias.
Referência (Formato ABNT)
CARPINTEIRO, Inês; CARVALHO, Teresa. Targeted Therapeutic Approaches in Hypertrophic Cardiomyopathy. Jornal da Sociedade das Ciências Médicas de Lisboa, Lisboa, v. 170, n. 2, p. 56-69, jun. 2026.