A depressão maior é uma doença psiquiátrica debilitante que representa a principal causa de incapacidade em todo o mundo, com estimativas de que uma em cada seis pessoas a desenvolverá ao longo da vida. A pesquisa genética tem demonstrado que a depressão possui um componente hereditário, com estimativas de herdabilidade de cerca de 30-40%. No entanto, a natureza poligênica do transtorno, influenciada por muitas variantes genéticas com efeitos pequenos, tem dificultado a identificação de variantes causais.
Em um esforço para superar os desafios de tamanho amostral, uma meta-análise de dados de três grandes estudos de associação genômica (GWAS) foi realizada, totalizando 807.553 indivíduos (246.363 casos e 561.190 controles). Essa análise identificou 102 variantes genéticas independentes, 269 genes e 15 conjuntos de genes associados à depressão. Em uma amostra de replicação independente de 1.306.354 indivíduos, 87 dessas 102 variantes foram consideradas significativas após a correção para testes múltiplos. A herdabilidade baseada em SNP foi estimada em 0,089 na escala de responsabilidade, o que indica um componente genético significativo para o fenótipo de depressão analisado. A consistência da direção do efeito alélico das 102 variantes associadas em todos os estudos e na amostra de replicação sugere que essas associações são robustas.
A análise de enriquecimento da herdabilidade e dos conjuntos de genes forneceu evidências da importância das regiões cerebrais pré-frontais na depressão. Especificamente, houve um enriquecimento significativo no sistema nervoso central (SNC) e em tecidos musculares esqueléticos. Dentro do SNC, regiões como o córtex cingulado anterior, o córtex frontal e o córtex foram significativamente enriquecidas. Genes e vias de genes relacionados à estrutura sináptica e à neurotransmissão também foram associados à depressão. O gene DRD2 (receptor de dopamina D2), por exemplo, foi o mais notável nas análises de interação gene-fármaco, com um grande número de interações com psicolepticos (N05), que incluem antipsicóticos e ansiolíticos.
Apesar da forte correlação genética entre diferentes fenótipos de depressão utilizados nos estudos (variando de diagnósticos clínicos a auto-relatos), os resultados sugerem que amostras populacionais maiores, que podem usar critérios de diagnóstico mais amplos, podem ser úteis para a compreensão da arquitetura genética da doença. Um achado surpreendente, no entanto, foi a ausência de genes ligados ao sistema serotoninérgico, como o transportador de serotonina SLC6A4, entre os genes associados à depressão. Isso levanta a hipótese de uma separação funcional entre as vias genéticas da doença depressiva e as vias de ação dos tratamentos antidepressivos, que em grande parte se baseiam na interação com o sistema serotoninérgico.
As análises de correlação genética também revelaram sobreposições com outros transtornos psiquiátricos, como esquizofrenia e transtorno bipolar, e com traços comportamentais, como neuroticismo. A análise de randomização mendeliana sugeriu um efeito causal do neuroticismo na depressão, mas não o contrário, o que faz sentido intuitivamente, pois o neuroticismo é um traço de personalidade estável, enquanto a depressão é mais episódica. A identificação desses genes e vias oferece novas perspectivas para a pesquisa futura, visando a compreensão da etiologia da depressão e o desenvolvimento de novas abordagens de tratamento, incluindo o reposicionamento de medicamentos.
Referência:
HOWARD, D. M. et al. Genome-wide meta-analysis of depression identifies 102 independent variants and highlights the importance of the prefrontal brain regions. Nat Neurosci., v. 22, n. 3, p. 343-352, mar. 2019. doi: 10.1038/s41593-018-0326-7.
