Artigo de Opinião Informativo
A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) configura-se como a doença cardíaca hereditária de maior prevalência na população global, afetando estimativamente entre 1 em cada 200 a 1 em cada 500 indivíduos. Clinicamente definida pela hipertrofia ventricular esquerda na ausência de condições de sobrecarga pressórica ou volêmica que justifiquem tal remodelação — como a estenose aórtica ou a hipertensão arterial sistêmica crônica —, a patologia apresenta uma herança tipicamente autossômica dominante. A sua expressão fenotípica é marcadamente heterogênea, englobando desde indivíduos totalmente assintomáticos até quadros graves de insuficiência cardíaca refratária, arritmias ventriculares complexas e morte súbita cardíaca. Sob a perspectiva epidemiológica em Portugal, os dados consolidados do Registro Português de Cardiomiopatia Hipertrófica (PRo-HCM) revelam uma idade média ao diagnóstico de 53 anos, com obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (TSVE) documentada em cerca de 35% dos casos e história familiar positiva em um terço da amostra.
A base molecular da CMH reside predominantemente em variantes patogênicas nos genes que codificam as proteínas estruturais e regulatórias do sarcômero, a unidade contrátil do miocárdio. Mutações nos genes MYH7 (que codifica a cadeia pesada da β-miosina) e MYBPC3 (responsável pela proteína C de ligação à miosina cardíaca, cMyBP-C) representam a etiologia de 55% a 70% dos casos confirmados por testes genéticos. Alterações em outros componentes sarcoméricos, como as troponinas T e I (TNNT2, TNNI3), α-tropomiosina (TPM1), actina cardíaca (ACTC1) e cadeias leves da miosina (MYL2, MYL3), também participam do espectro etiológico da doença. No nível biofísico, essas mutações desestabilizam o estado super-relaxado (SRX) das cabeças de miosina — um estado conformacional de economia energética —, reduzindo sua proporção de 40%-50% em corações saudáveis para meros 15%-20% em pacientes acometidos. Essa transição resulta em um aumento deletério de cabeças de miosina acessíveis para acoplamento com a actina, culminando em hipercontratilidade, prejuízo no relaxamento miocárdico e sensibilidade aumentada ao cálcio. O estresse mecânico e metabólico consequente ativa vias de sinalização pró-hipertróficas (como calcineurin-NFAT, MAPK e TGF-β), promovendo o desarranjo miofibrilar, a hipertrofia celular e a fibrose intersticial.
Historicamente, o manejo terapêutico da CMH esteve restrito ao alívio sintomático paliativo por meio de fármacos de ação inotrópica negativa, tais como betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio não-di-idropiridínicos (verapamil) e disopiramida, além de intervenções invasivas de redução septal (miectomia cirúrgica ou ablação septal por álcool) direcionadas exclusivamente às formas obstrutivas. Recentemente, a introdução de inibidores da miosina cardíaca, como o mavacamten e o aficamten, representou um avanço mecanicista ao estabilizarem o estado SRX “OFF” da miosina, atenuando a formação excessiva de pontes cruzadas e reduzindo o gradiente do TSVE. Contudo, essas terapias farmacológicas agem tardiamente sobre o fenótipo já estabelecido e possuem eficácia limitada nas variantes não-obstrutivas da patologia. Diante desse cenário, a cardiologia contemporânea testemunha a emergência de estratégias moleculares direcionadas ao DNA e RNA, capazes de intervir precocemente na cascata patogênica antes mesmo que as alterações estruturais macroscópicas irreversíveis se consolidem no tecido miocárdico.
As abordagens de modificação da doença organizam-se de acordo com o mecanismo molecular subjacente à mutação: haploinsuficiência ou efeitos dominante-negativos. Para variantes truncadas em MYBPC3, as quais provocam haploinsuficiência e escassez de proteína funcional, a terapia de substituição gênica desponta como a intervenção ideal. Modelos pré-clínicos demonstraram que a entrega de DNA complementar (cDNA) de MYBPC3 via vetores de vírus adeno-associados sorotipo 9 (AAV9) é capaz de reestabelecer os níveis proteicos normais e suprimir o fenótipo hipertrófico. Essa tecnologia já se encontra em fase de translação clínica por meio do ensaio MyPEAK-1 (fase Ib/II), avaliando a segurança e a tolerabilidade da infusão intravenosa única do vetor TN-201 em humanos. Por outro lado, mutações de sentido trocado (missense), comuns no gene MYH7, geram proteínas anômalas que interferem na função daquelas codificadas pelo alelo selvagem, exigindo ferramentas de silenciamento alélico. Estratégias fundamentadas em RNA de interferência (siRNA) e oligonucleotídeos antisense (ASOs) têm demonstrado capacidade de discriminar sequências nucleotídicas únicas para degradar seletivamente o transcrito mutante, preservando a homeostase celular.
Paralelamente, as ferramentas de edição genômica de alta precisão baseadas no sistema CRISPR/Cas9 expandiram o horizonte terapêutico através do desenvolvimento dos editores de bases (base editing) e editores primários (prime editing). Estas plataformas contornam os riscos associados às quebras de fita dupla no DNA, permitindo transições de nucleotídeos ou substituições precisas sem a dependência da via de reparo por recombinação homóloga (HDR), que se mostra ineficiente em cardiomiócitos pós-mitóticos. Estudos in vitro com cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (iPSC-CMs) comprovaram o resgate funcional e a reversão do diâmetro celular exacerbado após a correção cirúrgica de mutações específicas. Apesar do indiscutível progresso técnico, o sucesso translacional definitivo destas terapêuticas genéticas ainda depende da superação de desafios intrínsecos, que incluem a otimização dos sistemas de entrega específicos ao tecido cardíaco, a mitigação de respostas imunes deletérias contra os vetores virais, o monitoramento de efeitos fora do alvo (off-target) a longo prazo e a determinação cronológica exata para a intervenção clínica. No entanto, a transição conceitual do tratamento sintomático para a retificação causal primária estabelece um marco transformador e irreversível na medicina cardiovascular.
Referência Bibliográfica (Formato ABNT)
CARPINTEIRO, Inês; CARVALHO, Teresa. Targeted Therapeutic Approaches in Hypertrophic Cardiomyopathy. Jornal da Sociedade das Ciências Médicas de Lisboa, Lisboa, v. 170, n. 2, p. 56-62, jun. 2026. Disponível em: https://doi.org/1057849/ulisboa.fm.jscml.0000053.2026. Acesso em: 5 jul. 2026.