A compreensão da base herdada da doença arterial coronariana (DAC) evoluiu drasticamente, deixando de ser vista apenas como uma consequência do estilo de vida para ser compreendida como um intrincado painel de interações genômicas. Segundo Schunkert, Natarajan e Samani (2024), a investigação genética da DAC permitiu avanços substanciais em insights mecanísticos, terapêutica, prevenção e predição de risco. A arquitetura genética da doença é composta por um espectro que varia de variantes raras com grande efeito a variantes comuns com pequenos efeitos individuais. As causas monogênicas, que ocorrem em aproximadamente 1 a cada 250 indivíduos, resultam frequentemente em níveis massivamente elevados de lipídios, como ocorre na hipercolesterolemia familiar. No entanto, ao nível populacional, são as centenas de variantes comuns que exercem uma influência coletiva maior, podendo ser consolidadas em escores de risco poligênico (PRS). Indivíduos situados no percentil 5% superior de risco genético apresentam uma probabilidade 3 a 5 vezes maior de desenvolver DAC em comparação com a média populacional.
A utilidade clínica desses avanços reflete-se na capacidade de refinar a estratificação de risco tradicional. Conforme discutido por Schunkert, Natarajan e Samani (2024), o risco relativo derivado de um escore de risco poligênico pode ser utilizado para multiplicar o risco absoluto obtido através de escores clínicos convencionais, como o PCE (Pooled Cohort Equations). Este refinamento é crucial, pois a maioria dos medicamentos contemporâneos para DAC já tem como alvo vias biológicas que promovem a aterosclerose devido a mecanismos genéticos subjacentes, como as vias relacionadas ao metabolismo do LDL e à regulação da inflamação vascular. A aplicação de técnicas como a randomização mendeliana tem sido fundamental para validar alvos terapêuticos, assegurando que as intervenções farmacológicas foquem em mediadores causais da doença.
Apesar do entusiasmo com a medicina de precisão, a integração dos escores poligênicos na prática rotineira ainda enfrenta questões críticas sobre custo-efetividade e estratégias de implementação. De acordo com Schunkert, Natarajan e Samani (2024), é necessário determinar como esses dados genômicos podem ser integrados de forma equitativa em sistemas de saúde globais e se a intervenção precoce baseada no risco genético traduz-se em benefícios clínicos tangíveis a longo prazo. A transição da genômica de descoberta para a genômica aplicada promete não apenas prever quem está em risco, mas também personalizar o tratamento para mitigar a progressão da aterosclerose desde as fases subclínicas.
Referência (ABNT):
SCHUNKERT, Heribert; NATARAJAN, Pradeep; SAMANI, Nilesh J. The Inherited Basis of Coronary Artery Disease. The New England Journal of Medicine, v. 391, n. 4, p. 343-356, jul. 2024. Disponível em: https://doi.org/10.1056/NEJMra2405153.