A genômica, disciplina dedicada à análise e sequenciamento de genomas, tem o potencial de revolucionar a neurociência e a descoberta de fármacos para doenças neurológicas. O mapeamento do genoma humano, juntamente com os avanços em genômica funcional e bioinformática, inaugurou uma nova era na pesquisa sobre o sistema nervoso, permitindo a identificação de inúmeros genes humanos in silico e sua possível relação com doenças neurológicas complexas. (WAHLESTEDT, 2001)
A priorização e validação desses genes como alvos para medicamentos é um desafio crucial. Atualmente, a maioria dos fármacos tem como alvo quatro classes principais de produtos genéticos: receptores 7-TM, canais iônicos, receptores hormonais nucleares e enzimas. No entanto, a descoberta de novos genes e a complexidade do sistema nervoso exigem abordagens inovadoras para identificar e validar alvos promissores. (WAHLESTEDT, 2001)
As microanálises de DNA, embora úteis, apresentam limitações em termos de sensibilidade e especificidade, especialmente em neurociência, onde pequenas alterações na expressão gênica podem ter grande impacto funcional. Técnicas como PCR quantitativo e métodos baseados em radioatividade demonstram maior sensibilidade na detecção de alterações na expressão gênica no cérebro humano. (WAHLESTEDT, 2001)
A validação in vivo de alvos de medicamentos no sistema nervoso geralmente envolve a manipulação da expressão gênica em modelos animais. A técnica de knockdown ou knockout de genes, utilizando oligonucleotídeos antisenso, tem se mostrado eficaz, especialmente no sistema nervoso central, devido à baixa atividade de nucleases no líquido cefalorraquidiano. (WAHLESTEDT, 2001)
Embora modelos animais como camundongos knockout sejam amplamente utilizados, suas limitações, como a influência do desenvolvimento em fenótipos e a presença de mecanismos compensatórios, exigem cautela na interpretação dos resultados. Estratégias de knockout condicional, que permitem a deleção de genes com controle temporal e espacial, oferecem uma alternativa promissora, apesar dos desafios técnicos e custos elevados. (WAHLESTEDT, 2001)
A interferência de RNA (RNAi) em organismos não mamíferos, como C. elegans, desponta como uma técnica de knockdown eficaz e de fácil aplicação. A RNAi, que se baseia na capacidade do RNA de dupla fita (dsRNA) de degradar o mRNA correspondente, simplifica a manipulação da expressão gênica e análise funcional em estudos in vivo. (WAHLESTEDT, 2001)
A compreensão da base genética de doenças neurológicas e comportamentais humanas ainda é limitada, especialmente em distúrbios complexos como a esquizofrenia. A genética de doenças complexas é um desafio, e a replicação de resultados em diferentes laboratórios e coortes é essencial para confirmar a associação de genes com o risco aumentado da doença. (WAHLESTEDT, 2001)
Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), que representam a maior parte da variabilidade genética humana, são objeto de intensa investigação. A identificação e análise de SNPs, especialmente aqueles que afetam a codificação do genoma (cSNPs) e a função das proteínas, são cruciais para entender a predisposição a doenças e desenvolver terapias direcionadas. (WAHLESTEDT, 2001)
Em suma, a genômica e as tecnologias relacionadas estão impulsionando avanços significativos na neurociência e na descoberta de fármacos. A crescente compreensão do genoma humano e a aplicação de abordagens inovadoras de manipulação gênica prometem desvendar os mecanismos moleculares das doenças neurológicas e abrir caminho para novas terapias eficazes. (WAHLESTEDT, 2001)
Referência
WAHLESTEDT, C. Using genomics to understand the nervous system. Drug Discovery Today: Genomics Supplement, v. 6, n. 15, p. S81-S85, 2001.
