A VDEC desenvolveu um ensaio padronizado para reduzir o desenvolvimento de resistência antimicrobiana e melhorar o tratamento de pacientes com tuberculose.
Sumário executivo
O Centro de Desenvolvimento e Avaliação de Vacinas ( VDEC ) desenvolveu um ensaio padronizado como uma ferramenta para rastrear bibliotecas de compostos contra Mycobacterium tuberculosis em conjunto com um medicamento quimioterápico comumente usado, para reduzir o desenvolvimento de resistência antimicrobiana ( RAM ) e, esperançosamente, melhorar o tratamento do paciente.
Alvo
A tuberculose causada por M. tuberculosis causa 1,6 milhões de mortes por ano. Níveis elevados de resistência aos medicamentos tornam o tratamento da tuberculose particularmente difícil e contribuem para a ameaça crescente da resistência antimicrobiana ( RAM ). Para cumprir o objectivo da OMS de acabar com a tuberculose até 2035, precisamos urgentemente de novas terapias que reduzam o tempo de tratamento e incluam estratégias que visem a RAM Mycobacterium tuberculosis.
Mira
Um objectivo importante para melhorar o tratamento da tuberculose é encurtar o período de terapia antibiótica sem aumentar as taxas de recaída ou encorajar o desenvolvimento de estirpes resistentes aos antibióticos. A pirazinamida ( PZA ) é um componente chave da quimioterapia de primeira linha contra o M. tuberculosis e desempenha um papel essencial no período de tratamento reduzido de 6 meses. O aumento da atividade da PZA poderia reduzir o aparecimento de resistência, encurtar os tempos de tratamento e levar a uma redução na quantidade de PZA consumida pelos pacientes, reduzindo assim os efeitos tóxicos.
Problemas
As avaliações in vitro da PZA são frequentemente evitadas devido à falta de padronização, o que levou à falta de ferramentas in vitro eficazes para avaliar/aumentar a atividade da PZA .
Opções
Abordámos esta lacuna definindo, em primeiro lugar, as condições para a avaliação da PZA em modelos de fermentadores que reproduzem as condições ácidas em que a PZA está activa ( 1 ) e, em segundo lugar, aplicando este conhecimento ao desenvolvimento de um ensaio padronizado para rastrear moléculas activas. e realizar caracterização adicional.
Capacidade única do VDEC
Através de um projeto colaborativo com parceiros industriais, examinamos grandes bibliotecas de compostos (definidas como tendo mais de 80.000 compostos) para encontrar moléculas que melhorem a eficácia do PZA , reduzindo assim a toxicidade e prolongando a sua vida útil. Esta abordagem está sendo aplicada pela equipe para a triagem de bibliotecas de compostos contra outros patógenos de RAM , incluindo:
Pseudomonas aeruginosa
Neisseria gonorrhoeae
Mycobacterium abscessus
resistente a carbapenêmicos
Enterobacterales
ameaças virais, como coronavírus
Patógenos prioritários da Coalizão para Inovações em Preparação para Epidemias ( CEPI )
Somos o único grupo de pesquisa no Reino Unido que utiliza uma combinação de fermentação, métodos moleculares e ensaios de triagem de alto rendimento ( HTS ) personalizados para descoberta e avaliação de medicamentos em bactérias patogênicas.
Detalhes e prioridades
A equipe Discovery da Agência de Segurança de Saúde do Reino Unido ( UKHSA ), Porton Down, concentra-se na descoberta e no desenvolvimento de terapêuticas para a RAM , abordando questões fundamentais sobre resistência a medicamentos e descoberta de antígenos até a avaliação pré-clínica de antimicrobianos novos e existentes, em colaboração com a academia, o setor público e a indústria em todo o mundo. Para atingir nossos objetivos, a equipe desenvolveu modelos de crescimento novos, relevantes para a doença, definidos e tecnologias raras, que vão desde modelos de fermentadores até ensaios rápidos, modernizados e de alto rendimento para determinar a atividade antimicrobiana.
Resultado
A equipa descobriu resultados que potenciam a PZA e está agora a caracterizá-los e a determinar o seu modo de acção contra o M. tuberculosis .
Trabalho futuro
O método de ensaio foi aceito para publicação ( 2 ).
Referências
Steven T. Pullan, Jon C. Allnutt, Rebecca Devine, Kim A. Hatch, Rose E. Jeeves, Charlotte L. Hendon-Dunn, Philip D. Marsh, Joanna Bacon. “O efeito da taxa de crescimento na atividade da pirazinamida em Mycobacterium tuberculosis – insights para atividade bactericida precoce?” (2016) Doenças Infecciosas BMC 16: 205
Christopher W. Moon, Eleanor Porges, Stephen C. Taylor e Joanna Bacon. “Um ensaio em placa de microtitulação em pH ácido para identificar potencializadores que aumentam a atividade da pirazinamida contra Mycobacterium tuberculosis. (capítulo) Protocolos de resistência a antibióticos, 4ª edição (2024) Protocolos Springer, Humana Press.
