O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um desafio significativo para a saúde de aproximadamente 23 milhões de crianças e adolescentes globalmente, com cerca de 14% dos adolescentes afetados. A taxa de risco de suicídio nessa faixa etária é alarmantemente alta. No entanto, a etiologia do TDM em adolescentes permanece obscura. Estudos indicam que adolescentes podem ser mais sensíveis a alterações epigenéticas e comportamentais desencadeadas pela exposição ao estresse do que adultos.
O Papel das Vesículas Extracelulares (EVs) e Redes ceRNA
As vesículas extracelulares (EVs) são pequenas vesículas ligadas a lipídios que circulam no sangue e atuam na comunicação intercelular, transportando proteínas, DNA e RNAs não codificadores (ncRNAs) para as células receptoras. Os ncRNAs, como long non-coding RNAs (lncRNAs) e microRNAs (miRNAs), estão implicados na regulação de modificações epigenéticas. Os lncRNAs e mRNAs podem competir por sítios de ligação de miRNAs, formando redes de RNA endógeno competitivo (ceRNA) que desempenham um papel crucial no desenvolvimento cerebral, na resposta ao estresse e na plasticidade neural. As ncRNAs derivadas de EVs são mais estáveis e fáceis de detectar do que as do sangue periférico, o que as torna um alvo promissor para a investigação patológica da depressão adolescente.
Identificação e Validação de Eixos Regulatórios
Este estudo examinou EVs plasmáticas de 74 adolescentes com TDM e 40 controles saudáveis (HC). A análise de microarray identificou 3752 lncRNAs disregulados e 1789 mRNAs disfuncionais. A análise bioinformática subsequente focou na identificação de redes ceRNA, resultando na seleção e validação de dois eixos regulatórios candidatos com potencial conexão com o TDM:
AC156455.1/miR-126-5p/AAK1
CCDC18-AS1/miR-6835-5p/CCND2
Os níveis de expressão do AAK1, CCDC18-AS1 e miR-6835-5p exibiram diferenças significativas entre os adolescentes com TDM e HC, bem como antes e depois do tratamento com sertralina.
AAK1 (adaptor-associated protein kinasel): Envolvido na liberação de neurotransmissores e na reciclagem de proteínas de vesículas sinápticas através do transporte de vesículas intracelulares. Sua expressão estava elevada no TDM e foi reduzida após o tratamento com sertralina.
CCDC18-AS1 e miR-6835-5p: Estavam significativamente sub-regulados (down-regulated) no TDM antes do tratamento em comparação com o HC, e foram efetivamente elevados após 8 semanas de sertralina.
CCND2 (ciclina D2): Teve sua expressão aumentada no TDM na linha de base e significativamente diminuída após o tratamento. Está implicado na etiologia da esquizofrenia e em vias de sinalização cruciais, como FoxO.
Desempenho Diagnóstico e Preditivo da Resposta ao Tratamento
O desempenho diagnóstico de genes individuais contra HC foi geralmente baixo, exceto para miR-6835-5p (AUC=0.839). No entanto, a combinação dos genes nos eixos regulatórios melhorou a discriminação diagnóstica:
A combinação de AC156455.1 e AAK1 resultou em AUC = 0,836.
A combinação de CCDC18-AS1, miR-6835-5p e CCND2 demonstrou maior discriminação, com AUC = 0,890.
Em relação à eficácia do tratamento, o AAK1 estava notavelmente reduzido no grupo que respondeu ao tratamento, enquanto CCDC18-AS1 e miR-6835-5p estavam significativamente elevados no grupo que respondeu, em comparação com o grupo que não respondeu.
A análise de regressão logística binária revelou que os níveis de expressão basais de CCDC18-AS1 (OR = 7,024), miR-6835-5p (OR = 3,734) e CCND2 (OR = 0,371) foram preditivos do efeito terapêutico da sertralina.
Esses genes também foram implicados em características clínicas:
As alterações na expressão de CCDC18-AS1 e miR-6835-5p correlacionaram-se negativamente com as alterações na ideação suicida.
As alterações na expressão de CCND2 correlacionaram-se negativamente com alterações na função atencional e no escore total RBANS (avaliação neuropsicológica).
Em suma, as descobertas sugerem que esses eixos regulatórios de ncRNA-miRNA-mRNA, transportados por EVs plasmáticas, não apenas refletem a patologia subjacente ao TDM em adolescentes, mas também têm valor potencial como biomarcadores de diagnóstico e, crucialmente, como preditores da resposta terapêutica à sertralina, podendo estar associados à redução da ideação suicida e à melhoria da função cognitiva.
Referência:
XU, Yifan et al. Identification of aberrant plasma vesicles containing AAK1 and CCDC18-AS1 in adolescents with major depressive disorder and preliminary exploration of treatment efficacy. Genomics, v. 117, n. 1, p. 110993, 2025.