O diabetes monogênico compreende um grupo heterogêneo de desordens causadas por mutações em um único gene, representando uma parcela pequena, mas clinicamente significativa, de todos os casos de diabetes. Diferente das formas poligênicas (tipo 1 e tipo 2), o diabetes monogênico frequentemente requer abordagens terapêuticas específicas que divergem do tratamento padrão. Conforme discutido por Russ-Silsby et al. (2025), os avanços no sequenciamento genômico de nova geração (NGS) permitiram a identificação de causas moleculares em dois fenótipos principais: o diabetes neonatal, diagnosticado antes dos seis meses de idade, e o Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY), que tipicamente se manifesta antes dos 25 anos. A precisão diagnóstica nestes casos não é apenas um exercício acadêmico; para pacientes com mutações nos genes KCNJ11 ou ABCC8, por exemplo, o diagnóstico correto permite a transição da insulinoterapia para sulfonilureias orais, resultando em um controle glicêmico superior e na mitigação de complicações a longo prazo.
Apesar do potencial transformador da genética, a aplicação global desses conhecimentos enfrenta disparidades críticas. Russ-Silsby et al. (2025) enfatizam que a grande maioria das pesquisas e bancos de dados de referência genômica é composta por indivíduos de ancestralidade europeia. Essa sub-representação de populações não europeias cria desafios significativos na interpretação de variantes, uma vez que variantes raras em europeus podem ser polimorfismos comuns e benignos em outras etnias. Sem dados de referência diversos, o risco de diagnósticos falso-positivos ou a classificação incorreta de variantes de significado incerto (VUS) aumenta consideravelmente, prejudicando a implementação da medicina de precisão em escala global e perpetuando desigualdades nos sistemas de saúde.
Outro obstáculo reside na complexidade da penetrância variável e na sobreposição fenotípica. De acordo com Russ-Silsby et al. (2025), o aumento do sequenciamento em populações não selecionadas revelou que muitas mutações anteriormente consideradas altamente patogênicas podem não causar diabetes em todos os portadores. Além disso, a diferenciação clínica entre MODY e o diabetes tipo 2 de início jovem é frequentemente difícil sem o suporte de biomarcadores específicos ou testes genéticos acessíveis. O futuro do manejo das formas monogênicas depende, portanto, da expansão de programas de triagem neonatal e da democratização do acesso ao sequenciamento genômico, integrando a bioinformática robusta com a realidade clínica de diversas regiões, garantindo que o benefício da descoberta genética seja universal.
Referência (ABNT):
RUSS-SILSBY, James et al. Global perspectives on monogenic forms of diabetes. Diabetologia, v. 68, p. 1-15, out. 2025. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s00125-025-06495-3.
