O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é a condição de saúde mental mais comum globalmente, sendo a adolescência um período crítico para o primeiro episódio depressivo. Compreender a fisiopatologia do TDM em adolescentes que ainda não receberam tratamento farmacológico (drug-naïve) é crucial, especialmente considerando a sugerida relação bidirecional entre inflamação e TDM.
Citocinas e a Inflamação na Depressão
Citocinas são pequenas proteínas sinalizadoras produzidas por células imunes para regular as reações imunes e promover a inflamação. A expressão anormal de citocinas em adultos com depressão sugere que o TDM está associado a um processo inflamatório , e as citocinas têm sido propostas como biomarcadores potenciais baseados em fluidos para o transtorno.
A resposta neuroinflamatória no TDM envolve a ativação de células gliais, como micróglia e astrócitos, o que leva à secreção de citocinas. Além disso, as citocinas inflamatórias podem estimular o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), cuja disfunção é um fator de suscetibilidade ao TDM. O estresse, um fator contribuinte significativo para o TDM, desencadeia a liberação de citocinas inflamatórias.
Achados Focados em Adolescentes
Uma revisão sistemática e meta-análise recente investigou alterações nos níveis de citocinas sanguíneas periféricas em adolescentes drug-naïve (10–18 anos) com TDM, diagnosticado por entrevistas semiestruturadas. O foco em indivíduos drug-naïve buscou minimizar os efeitos de confusão do tratamento farmacológico na compreensão da patofisiologia inicial do TDM.
A meta-análise, que incluiu 7 artigos com dados para até cinco estudos por citocina, revelou uma associação significativa entre o fator de necrose tumoral TNF-alpha e o TDM em adolescentes, em comparação com indivíduos saudáveis11. Especificamente, os níveis periféricos de TNF-alpha estavam significativamente elevados em adolescentes drug-naïve com TDM.
O TNF-alpha é uma molécula sinalizadora multifuncional com um papel crucial na inflamação e tem sido implicado na patogênese do TDM, particularmente em populações adultas13131313. O aumento dos níveis sanguíneos de TNF-alpha se alinha com tendências observadas em meta-análises anteriores em adolescentes e com estudos na população adulta, que também mostraram níveis plasmáticos elevados.
Outras Citocinas e Implicações Clínicas
Outras citocinas sanguíneas periféricas examinadas, como interleucina não apresentaram correlação estatisticamente significativa com o TDM em adolescentes. Embora alguns estudos anteriores em populações de adolescentes e adultos tenham encontrado alterações significativas na IL-6, a meta-análise atual não corroborou este achado.
O TNF-alpha foi identificado como um dos principais contribuintes para as alterações na substância branca na depressão, possivelmente através de mecanismos que envolvem desmielinização17. Estudos de neuroimagem estrutural indicam que citocinas inflamatórias periféricas estão relacionadas a redução da substância cinzenta cortical e dos volumes subcorticais, afinamento cortical e diminuição da integridade dos tratos de substância branca.
É fundamental notar que a relação entre inflamação e depressão é complexa e bidirecional. Além disso, os achados podem ser limitados pela heterogeneidade da depressão, seus subtipos, cronicidade, gravidade e comorbidades. A variação na metodologia de análise de citocinas e no preparo/armazenamento das amostras (soro vs plasma) também pode impactar substancialmente os resultados.
A demonstração do aumento do TNF-alpha em adolescentes drug-naïve com TDM reforça a necessidade de investigações mais aprofundadas para elucidar o papel desta citocina. O foco em adolescentes é particularmente importante devido à maior probabilidade de início precoce e à patologia depressiva potencialmente distinta em comparação com a depressão em adultos.
Referência:
JADHAV, Kaustubh Kishor et al. Blood cytokines in major depressive disorder in drug-naïve adolescents: A systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders, [S.l.], v. 372, p. 48-55, 1 mar. 2025. DOI: 10.1016/j.jad.2024.11.071.