A associação entre o locus FTO e a obesidade é conhecida como a mais forte no genoma humano, contudo, o mecanismo biológico subjacente permaneceu elusivo por anos. Estudos recentes revelam que a variante de risco para obesidade não altera a proteína FTO em si, mas sim a regulação de genes distantes em preadipócitos mesenquimais. Especificamente, a variante de nucleotídeo único rs1421085 (transição T para C) interrompe um motivo de ligação conservado para o repressor ARID5B. Esta desrupção resulta na ativação de um super-enhancer de 12,8 kb, que por sua vez causa a superexpressão dos genes homeobox IRX3 e IRX5 durante a diferenciação inicial dos adipócitos.
A consequência fenotípica dessa desregulação é uma mudança no destino celular: os preadipócitos deixam de se tornar adipócitos bege (capazes de dissipar energia através da termogênese) para se tornarem adipócitos brancos, especializados no armazenamento de lipídios. Em portadores do alelo de risco, observa-se uma redução drástica na termogênese mitocondrial (por um fator de 5) e um aumento no tamanho dos adipócitos. Notavelmente, a restauração do motivo ARID5B via edição genômica CRISPR-Cas9 em células de pacientes com risco genético foi capaz de normalizar a expressão de IRX3 e IRX5, reativando os programas de termogênese e aumentando o gasto energético celular em sete vezes. Essas descobertas transpõem a visão limitada da obesidade como uma desordem puramente central (hipotalâmica) e estabelecem um papel autônomo e crucial do tecido adiposo no balanço energético sistêmico.
Referência (ABNT):
CLAUSSNITZER, Melina et al. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. The New England Journal of Medicine, v. 373, n. 10, p. 895-907, set. 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1502214.
