O Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um transtorno do neurodesenvolvimento prevalente, com um componente genético considerável. Embora a herdabilidade do TDAH seja alta, estimada em 0,74 por estudos com gêmeos, sua arquitetura genética complexa e poligênica dificulta a identificação das causas biológicas subjacentes. Recentemente, um estudo de metanálise de associação de todo o genoma (GWAS) forneceu novas e importantes informações sobre o TDAH, refinando a compreensão de sua base genética.
A metanálise do GWAS, que incluiu 38.691 indivíduos com TDAH e 186.843 controles, identificou 27 lócus geneticamente significativos em todo o genoma, dos quais 21 eram novos. Essa descoberta representa um avanço significativo, quase duplicando o número de lócus de risco conhecidos desde o estudo de 2019. Os genes de risco identificados estão enriquecidos entre aqueles expressos em fases iniciais do desenvolvimento cerebral, o que reforça a natureza neurodesenvolvimental do TDAH. A pesquisa também associou o risco genético de TDAH a subtipos neuronais específicos do cérebro, especialmente neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo.
A pesquisa também revelou uma sobreposição genética substancial entre o TDAH e outros transtornos psiquiátricos. O TDAH mostrou correlações genéticas significativas com o transtorno do espectro autista (TEA), a esquizofrenia (SCZ) e o transtorno depressivo maior (TDM). Surpreendentemente, uma modelagem de mistura bivariada estimou que 84 a 98% das variantes que influenciam o TDAH são compartilhadas com outros transtornos psiquiátricos, indicando que a base genética comum é muito mais interligada do que se pensava anteriormente. Além disso, a análise de variantes raras e comuns sugeriu que o gene SORCS3 pode estar implicado no TDAH por ambos os tipos de variantes.
Outro achado notável do estudo é a associação negativa entre o risco genético de TDAH e o desempenho cognitivo. A análise de escores poligênicos de TDAH (ADHD-PGS) em uma coorte neurodesenvolvimental demonstrou associações negativas com medidas de cognição complexa, como raciocínio verbal e diversas funções executivas, incluindo atenção e memória de trabalho. A associação mais forte foi com o desempenho em testes de conquistas acadêmicas, o que é consistente com a forte correlação genética negativa entre TDAH e o nível de escolaridade.
Em resumo, esta pesquisa aprofunda a compreensão da arquitetura genética do TDAH, identificando novos lócus de risco e genes candidatos que estão ligados ao desenvolvimento precoce do cérebro. A descoberta de uma extensa sobreposição genética com outros transtornos psiquiátricos ressalta a complexidade etiológica do TDAH. As associações entre o risco genético de TDAH e o prejuízo em funções cognitivas reforçam o entendimento do transtorno e podem abrir caminho para a identificação de novos alvos de intervenção. Futuras pesquisas devem continuar a desvendar esses mecanismos subjacentes para traduzir o conhecimento genômico em benefícios clínicos concretos para os indivíduos afetados.
Referência:
Demontis, D., Walters, G. B., Athanasiadis, G., Walters, R., Therrien, K., Nielsen, T. T., Farajzadeh, L., Voloudakis, G., Bendl, J., Zeng, B., Zhang, W., Grove, J., Als, T. D., Duan, J., Satterstrom, F. K., Bybjerg-Grauholm, J., Bækved-Hansen, M., Gudmundsson, O. O., Magnusson, S. H., Baldursson, G., Davidsdottir, K., Haraldsdottir, G. S., Agerbo, E., Hoffman, G. E., Dalsgaard, S., Martin, J., Ribasés, M., Boomsma, D. I., Soler Artigas, M., Roth Mota, N., Howrigan, D., Medland, S. E., Zayats, T., Rajagopal, V. M., Nordentoft, M., Mors, O., Hougaard, D. M., Mortensen, P. B., Daly, M. J., Faraone, S. V., Stefansson, H., Roussos, P., Franke, B., Werge, T., Neale, B. M., Stefansson, K., & Børglum, A. D. (2023). Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nature Genetics, 55(2), 198-208. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01285-8.