A farmacoterapia para transtornos depressivos e de ansiedade enfrenta um desafio clínico persistente: a variabilidade interindividual na resposta aos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS). Uma parcela significativa dessa variação é atribuída a polimorfismos genéticos nas enzimas do sistema citocromo P450, especificamente a CYP2C19 e a CYP2D6, que são as principais vias metabólicas para fármacos como escitalopram, sertralina, citalopram e paroxetina. A tradução dessas variantes genéticas em fenótipos metabólicos — que variam de metabolizadores ultrarrápidos (UM) a metabolizadores pobres (PM) — permite a predição da exposição sistêmica ao fármaco. O uso de diretrizes baseadas em evidências, como as propostas pelo Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG), é fundamental para ajustar a dosagem e mitigar o risco de efeitos adversos ou falha terapêutica, transformando a abordagem de “tentativa e erro” em uma medicina de precisão aplicada à psiquiatria.
A relevância da genotipagem do CYP2C19 é particularmente crítica para o manejo de pacientes em uso de escitalopram e sertralina. Para indivíduos identificados como metabolizadores pobres (PM) de CYP2C19, a capacidade reduzida de biotransformação resulta em concentrações plasmáticas elevadas, aumentando substancialmente a probabilidade de reações adversas graves. Nesses casos, a diretriz recomenda que a dose de escitalopram não exceda 50% da dose máxima padrão ou que se considere uma alternativa terapêutica que não dependa dessa via metabólica. Inversamente, metabolizadores ultrarrápidos (UM) podem apresentar concentrações subterapêuticas, exigindo um aumento monitorado da dose ou a seleção de um fármaco alternativo para garantir a eficácia do tratamento. Essas recomendações são baseadas em análises estruturadas da literatura que correlacionam o genótipo com parâmetros farmacocinéticos e desfechos clínicos.
No que tange à enzima CYP2D6, sua influência é determinante na farmacocinética da paroxetina e da fluvoxamina. Pacientes com fenótipo de metabolizador pobre para CYP2D6 enfrentam riscos análogos de toxicidade devido ao acúmulo do fármaco. A integração desses biomarcadores genéticos na prática clínica permite uma estratificação de risco antes mesmo do início da terapia (abordagem preemptiva), reduzindo o ônus de efeitos colaterais que frequentemente levam à descontinuação do tratamento pelo paciente. A implementação sistemática das diretrizes do DPWG fortalece a segurança do paciente e promove uma farmacoterapia mais eficiente, alinhando a conduta médica às evidências farmacogenômicas mais robustas disponíveis atualmente, o que é essencial para o sucesso do manejo a longo prazo em saúde mental.
Referência (ABNT):
BROUWER, Jurriaan M. J. L. et al. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2C19 and CYP2D6 and SSRIs. European Journal of Human Genetics, [s. l.], v. 30, n. 9, p. 1114-1120, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.1038/s41431-021-01004-7. Acesso em: 9 abr. 2026.
