Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1 RA) consolidaram-se como uma classe terapêutica fundamental no manejo do diabetes tipo 2 (DT2), oferecendo benefícios que transcendem o controle glicêmico, como a redução do peso corporal e a proteção cardiovascular. No entanto, a prática clínica revela uma heterogeneidade substancial na resposta interindividual, onde uma parcela significativa de pacientes não atinge as metas de hemoglobina glicada (HbA1c) ou apresenta intolerância gastrointestinal. Estudos de associação genômica ampla (GWAS) têm buscado identificar variantes genéticas que expliquem essa variabilidade. Recentemente, a identificação de loci específicos, como o gene GLP1R, demonstrou que polimorfismos comuns podem influenciar diretamente a eficácia da droga, sugerindo que a arquitetura genética do receptor e de suas vias de sinalização intracelular são determinantes críticos para o sucesso do tratamento.
A análise farmacogenômica integrada, combinando dados de coortes observacionais e ensaios clínicos randomizados, revelou que o locus GLP1R (especificamente a variante rs10305420) está fortemente associado a uma maior redução da HbA1c em resposta aos GLP-1 RA. Curiosamente, essa mesma variante também foi correlacionada a uma menor suscetibilidade ao DT2 e a níveis mais baixos de glicemia em indivíduos saudáveis, indicando um ganho de função ou aumento da sensibilidade ao receptor. Além disso, a carga genética capturada por escores de risco poligênico (PRS) para o DT2 e para o índice de massa corporal (IMC) demonstrou que indivíduos com maior predisposição genética à obesidade ou desregulação glicêmica podem apresentar respostas diferenciadas, embora o impacto do locus GLP1R permaneça como um dos preditores biológicos mais robustos e específicos para esta classe farmacológica.
A transição desses achados para a clínica representa o próximo grande passo na medicina de precisão para o diabetes. A capacidade de estratificar pacientes com base em biomarcadores genéticos permite não apenas prever quem terá uma resposta otimizada aos GLP-1 RA, mas também identificar precocemente indivíduos que podem necessitar de terapias alternativas ou doses ajustadas. Embora a eficácia clínica seja influenciada por múltiplos fatores, a inclusão de dados genômicos nos algoritmos de decisão promete elevar o padrão de cuidado, reduzindo a inércia terapêutica e minimizando a exposição a efeitos adversos. O fortalecimento das evidências em torno do gene GLP1R e outros loci regulatórios solidifica a farmacogenômica como uma ferramenta indispensável para personalizar o manejo metabólico e melhorar os desfechos de longo prazo em pacientes com diabetes tipo 2.
Referência (ABNT):
DAWED, Adem Y. et al. Pharmacogenomics of GLP-1 receptor agonists: a genome-wide analysis of observational data and large randomised controlled trials. The Lancet Diabetes & Endocrinology, [s. l.], v. 11, n. 1, p. 33-41, 2023. Disponível em: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00340-0. Acesso em: 9 abr. 2026.
