A deficiência de metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR) representa o erro inato mais comum no metabolismo do folato, caracterizado bioquimicamente por hiperhomocisteinemia grave e hipometioninemia. Esta condição autossômica recessiva resulta em uma interrupção crítica na remetilação da homocisteína em metionina, essencial para as reações de metilação no sistema nervoso central. A variabilidade clínica é extensa, abrangendo desde formas neonatais severas, com danos neurológicos progressivos, apneia e microcefalia, até apresentações tardias em adolescentes ou adultos, que podem manifestar sintomas psiquiátricos isolados ou eventos tromboembólicos. O diagnóstico precoce é imperativo, pois a instituição imediata de terapia metabólica com betaína e altas doses de mefolinato pode estabilizar ou reverter sintomas, melhorando significativamente o prognóstico desses pacientes.
A implementação da Triagem Neonatal Expandida (NBS) permitiu a identificação de recém-nascidos assintomáticos, porém, a confirmação diagnóstica e o manejo clínico exigem a integração de testes moleculares de alta precisão. A análise de painéis de genes específicos por sequenciamento de nova geração (NGS) tornou-se a “pedra angular” para o diagnóstico definitivo, permitindo a identificação de variantes patogênicas raras e novas mutações missense, nonsense ou de splicing nos 11 éxons do gene MTHFR. Além da confirmação diagnóstica, o teste genético facilita o aconselhamento genético familiar e o rastreamento de portadores, sendo fundamental para distinguir a deficiência severa de polimorfismos comuns (como o C677T e A1298C), que, embora reduzam a atividade enzimática, não costumam resultar nas manifestações clínicas graves da deficiência clássica.
No contexto da medicina de precisão, a transição para uma abordagem “genótipo-primeiro” em neonatos que apresentam hiperhomocisteinemia isolada acelera o tempo para o diagnóstico e o início do tratamento direcionado. A experiência de centros de referência demonstra que o diagnóstico molecular oportuno é crucial para evitar o atraso diagnóstico, especialmente em casos com fenótipos atípicos. Portanto, a consolidação dos testes genéticos como ferramenta de primeira linha não apenas elucida a base molecular da doença em nível individual, mas também permite a personalização das escolhas terapêuticas, reduzindo a morbidade e otimizando a qualidade de vida ao longo do desenvolvimento do paciente.
Referência (ABNT):
BARRETTA, Ferdinando et al. Contribution of Genetic Test to Early Diagnosis of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Deficiency: The Experience of a Reference Center in Southern Italy. Genes, [s. l.], v. 14, n. 5, p. 980, 2023. Disponível em: https://doi.org/10.3390/genes14050980. Acesso em: 9 abr. 2026.
