A compreensão da fisiopatologia dos transtornos depressivos tem avançado significativamente com a integração de técnicas de neuroimagem molecular e genética. No centro dessa investigação está a monoamina oxidase A (MAO-A), uma enzima mitocondrial crucial para a degradação de neurotransmissores monoaminérgicos, especialmente a serotonina (5-HT). Estudos utilizando Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) com o radioligante $[^{11}\text{C}]$harmina demonstram que níveis elevados de MAO-A cerebral estão associados a episódios depressivos maiores e ao transtorno afetivo sazonal (SAD), sugerindo que o aumento do catabolismo da serotonina contribui para a redução de sua disponibilidade sináptica. A regulação dessa enzima, no entanto, é influenciada por uma arquitetura genética complexa, onde polimorfismos nos genes MAOA e TPH2 (triptofano hidroxilase 2) desempenham papéis determinantes no volume de distribuição ($V_T$) da enzima in vivo.
A variabilidade na expressão da MAO-A é modulada por polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) específicos, como o rs1137070 no gene MAOA. Evidências indicam que indivíduos portadores do alelo T (homozigotos TT ou homens com alelo T) apresentam níveis significativamente maiores de MAO-A no córtex pré-frontal e em outras regiões cerebrais em comparação aos portadores do alelo C. Além disso, a síntese de serotonina, governada pela enzima limitante TPH2, exerce uma regulação “feedback” sobre a MAO-A; variantes no gene TPH2 (como rs1386494 e rs4570625) estão associadas a alterações na concentração de substratos monoaminérgicos, o que pode induzir mudanças compensatórias nos níveis de MAO-A. Essa interação entre a síntese e a degradação destaca que o risco genético para a depressão não reside em um único gene, mas na desregulação sistêmica do turnover de monoaminas.
A relevância clínica desses achados para a medicina de precisão é substancial. A identificação de genótipos de “alto risco” para níveis elevados de MAO-A permite uma melhor estratificação de pacientes que podem não responder adequadamente aos Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRS), uma vez que o excesso enzimático pode anular o aumento da serotonina sináptica promovido pelo fármaco. Embora fatores como o fumo e o estresse também influenciem os níveis de MAO-A, o controle genético basal estabelecido pelos polimorfismos MAOA e TPH2 fornece uma base neurobiológica robusta para entender a vulnerabilidade individual à depressão. Portanto, a integração da farmacogenômica com dados de PET representa um caminho promissor para personalizar intervenções psiquiátricas e otimizar a eficácia dos tratamentos moduladores de monoaminas.
Referência (ABNT):
SPIES, Marie et al. Impact of genetic variants within serotonin turnover enzymes on human cerebral monoamine oxidase A in vivo. Translational Psychiatry, [s. l.], v. 13, n. 208, p. 1-7, 2023. Disponível em: https://doi.org/10.1038/s41398-023-02506-2. Acesso em: 9 abr. 2026.
