O transtorno bipolar (TB) é uma doença heterogênea e multifatorial, que acarreta um fardo significativo para os indivíduos e a sociedade. Embora nem todos os pacientes apresentem marcadores inflamatórios elevados, há evidências substanciais de que a sinalização imune aberrante contribui para todas as fases da doença. Esta disfunção provavelmente explica as altas taxas de comorbidades inflamatórias, como doenças autoimunes, reações de hipersensibilidade e doenças cardiometabólicas, observadas nessa população. Uma visão integradora das vias biológicas envolvidas, com a inflamação como mediador central, é crucial para o avanço no diagnóstico e tratamento do transtorno bipolar.
Evidências sugerem que pacientes com transtorno bipolar vivem em um estado inflamatório crônico de baixo grau, que pode ser intensificado durante episódios agudos de humor. Em nível celular, isso se manifesta por elevações de elementos pró-inflamatórios tanto no sistema nervoso central (SNC) quanto na periferia. A proteína TNF-α, em particular, parece ter uma importância especial, com níveis consistentemente elevados em todas as fases do transtorno bipolar. Durante as reações inflamatórias, o TNF-α, secretado pela micróglia e por outras fontes do SNC, aumenta a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BBB), recrutando monócitos periféricos para o SNC, o que perpetua um ambiente pró-inflamatório. Esse ciclo de feedback positivo é um mecanismo proposto que contribui para a neurodegeneração progressiva observada no transtorno bipolar.
A disfunção mitocondrial é outro mecanismo central no transtorno bipolar. As mitocôndrias produzem aproximadamente 90% das espécies reativas de oxigênio (ROS), e sua alteração pode levar a uma produção menos eficiente de energia, aumento do estresse oxidativo e diminuição da capacidade antioxidante. Esses danos oxidativos são sugeridos como um fator que incita e agrava o transtorno bipolar, contribuindo para o declínio cognitivo e a progressão da doença. O estresse excessivo no retículo endoplasmático (ER) e alterações na sinalização de cálcio também são consistentemente encontrados em pacientes com transtorno bipolar, sendo o cálcio um potente ativador do inflamassoma NLRP3. O inflamassoma NLRP3 atua como um elo entre o estresse celular, o estresse oxidativo e a ativação inflamatória, servindo como um mediador central na sinalização inflamatória do transtorno bipolar.
Além disso, a sinalização purinérgica, envolvendo moléculas como o ATP e o ácido úrico, interage com a maioria dos outros sistemas de neurotransmissores e segundos mensageiros envolvidos em transtornos de humor, exercendo controle sobre a formação de sinapses e a plasticidade. O ácido úrico, em particular, tem sido consistentemente associado a episódios de mania aguda, correlacionando-se com a gravidade dos sintomas. A inibição do receptor purinérgico P2X7, que atua a montante da maioria dos sinais inflamatórios, teoricamente oferece uma abordagem terapêutica mais eficaz do que os tratamentos anti-inflamatórios convencionais.
A via da quinurenina, que metaboliza o triptofano, representa mais uma interface significativa entre o estresse celular e a inflamação sistêmica no transtorno bipolar. O estresse e a inflamação crônicos desviam o metabolismo do triptofano para a produção de metabólitos neurotóxicos, como o ácido quinolínico (QA), que podem causar danos neuronais extensos. O transtorno bipolar também está ligado a anormalidades em hormônios, como melatonina e cortisol, e na sinalização de neurotransmissores, como o glutamato, que estão intrinsecamente relacionados à sinalização imune e à neuroplasticidade. A disfunção do glutamato e a inflamação podem levar a um ciclo autoperpetuante de excitotoxicidade e diminuição da atividade antioxidante, que é uma característica da neuroprogressão no transtorno bipolar.
Em conclusão, a inflamação atua como um eixo central que une mecanismos patológicos aparentemente díspares, como disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, homeostase do cálcio e disfunção purinérgica. A identificação de pacientes com inflamação elevada pode permitir a segregação de um subgrupo que responderia melhor a terapias direcionadas. A investigação futura deve se concentrar em alvos terapêuticos conectados à sinalização inflamatória para desenvolver tratamentos mais eficazes e personalizados para o transtorno bipolar.
Referência:
Jones, G. H., Vecera, C. M., Pinjari, O. F., & Machado-Vieira, R. (2021). Inflammatory signaling mechanisms in bipolar disorder. Journal of Biomedical Science, 28(1), 45. https://doi.org/10.1186/s12929-021-00742-6