A busca pelas mudanças genéticas que impulsionaram a evolução humana, especialmente desde a separação entre humanos e chimpanzés, tem sido um desafio. No entanto, um estudo recente identificou um candidato promissor: uma região acelerada humana (HAR) chamada HAR123. Essa sequência, localizada em uma região cromossômica ligada a defeitos neurológicos, funciona como um intensificador neural que promove a formação de células progenitoras neurais (NPC). O que é particularmente notável é que, embora a HAR123 esteja presente em todos os mamíferos, ela evoluiu rapidamente na linhagem humana.
O estudo demonstrou que a versão humana da HAR123 confere propriedades e regula genes de forma sutilmente diferente da versão do chimpanzé, sugerindo seu papel na evolução de traços neurais específicos dos humanos. Para investigar o papel da HAR123 in vivo, os pesquisadores criaram camundongos geneticamente modificados sem essa sequência (HAR123-KO). Os camundongos HAR123-KO apresentaram um defeito na flexibilidade cognitiva, uma habilidade de “reaprender” ou se adaptar a novas informações, embora sua capacidade de aprendizado e memória inicial permanecesse normal.
Além disso, os camundongos HAR123-KO exibiram uma alteração na proporção de neurônios para células gliais em regiões específicas do hipocampo. Esse achado é intrigante, pois a flexibilidade cognitiva está intimamente ligada à função do hipocampo, e um desequilíbrio na proporção neurônio/glia tem sido associado a diversos transtornos do neurodesenvolvimento, como o autismo e a esquizofrenia, e a doenças neurodegenerativas como o Alzheimer. A evidência sugere, portanto, que a HAR123 pode promover a flexibilidade cognitiva ao influenciar essa proporção no hipocampo.
No nível molecular, os pesquisadores identificaram que a HAR123 age como um intensificador para o gene HIC1. A expressão forçada de HIC1 em células-tronco humanas sem a HAR123 conseguiu resgatar o defeito na formação de NPC, confirmando a existência de um circuito HAR123-HIC1. A versão humana da HAR123 mostrou-se única na sua capacidade de estimular a expressão do HIC1, o que sugere que este circuito pode ser um mecanismo molecular específico da linhagem humana para impulsionar a formação de NPC.
Embora o estudo tenha sido realizado em camundongos, ele tem implicações significativas para a compreensão dos transtornos do neurodesenvolvimento em humanos. A região cromossômica que contém a HAR123 (17p13.3) é conhecida por estar associada a síndromes neurológicas raras, e a deleção do HIC1 já foi sugerida como uma causa. Este estudo implica a HAR123 como um candidato adicional a ter um papel nessas condições.
Em conclusão, a pesquisa revela que a evolução humana pode ter sido impulsionada por mudanças regulatórias em sequências como a HAR123, que promovem o desenvolvimento neural e a flexibilidade cognitiva, uma característica potencialmente mais avançada nos seres humanos. Os resultados lançam luz sobre os mecanismos genéticos e moleculares subjacentes a traços neurais complexos e abrem novas avenidas para investigar a etiologia de transtornos do neurodesenvolvimento.
Referência:
Tan, K., Higgins, K., Liu, Q., & Wilkinson, M. F. (2025). An ancient enhancer rapidly evolving in the human lineage promotes neural development and cognitive flexibility. Science Advances, 11(32). DOI: 10.1126/sciadv.adt0534.
