O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma condição complexa caracterizada por déficits persistentes na comunicação social e interação, juntamente com padrões de comportamento, interesses ou atividades restritos e repetitivos. A prevalência de diagnósticos de TEA tem aumentado rapidamente, e a ampliação dos critérios diagnósticos tem levado a uma crescente heterogeneidade dentro da população autista, tanto fenotípica quanto geneticamente. Esta vasta gama de fenótipos é acompanhada por uma ampla heterogeneidade genética. Apesar das evidências substanciais de uma base genética para a condição e da identificação de centenas de genes associados ao TEA, ainda falta um mapeamento coerente da variação genética para os fenótipos.
Um estudo recente abordou este desafio, utilizando uma abordagem de modelagem de mistura generativa com dados fenotípicos amplos de uma grande coorte e genética correspondente para identificar classes de autismo clinicamente relevantes. A pesquisa demonstrou que os resultados fenotípicos e clínicos correspondem a programas genéticos e moleculares de variação comum, de novo e herdada. Notavelmente, o estudo revelou que as diferenças específicas de classe no timing de desenvolvimento dos genes afetados se alinham com as diferenças nos resultados clínicos. Essas análises ilustram a complexidade fenotípica de crianças com autismo, identificam programas genéticos que sustentam sua heterogeneidade e sugerem padrões específicos de desregulação biológica e hipóteses mecanicistas.
A análise fenotípica quantitativa centrada na pessoa permitiu aos pesquisadores desvendar a complexidade dos sinais genéticos no autismo. Uma coorte única com dados fenotípicos e genotípicos em larga escala (n=5.392) foi utilizada para analisar a heterogeneidade consistente com apresentações clinicamente significativas de autismo. Quatro classes latentes foram identificadas, validadas e replicadas, permitindo a associação de cada uma delas com diferentes programas genéticos. As características destas quatro classes fenotípicas foram consistentes com dados de diagnósticos de condições co-ocorrentes e relatos parentais que eram externos à modelagem.
As quatro classes identificadas foram: “Social/comportamental” (n=1.976), caracterizada por altas pontuações em comunicação social e comportamentos restritos/repetitivos, além de comportamento disruptivo, déficit de atenção e ansiedade, mas sem atrasos de desenvolvimento. A classe “TEA Misto com DD” (n=1.002) apresentou uma manifestação mais nuançada, com enriquecimento significativo em atrasos de desenvolvimento, deficiência intelectual e transtornos motores. As duas classes restantes, “Desafios Moderados” (n=1.860) e “Amplamente Afetados” (n=554), apresentaram escores consistentemente mais baixos (menores dificuldades) e consistentemente mais altos (maiores dificuldades), respectivamente, em todas as sete categorias fenotípicas avaliadas.
Diferenças significativas na variação genética rara também foram observadas entre as classes fenotípicas. A classe “Amplamente Afetados” mostrou o maior enriquecimento para variantes de novo de alto impacto (dnLoF e dnMis). Por outro lado, a classe “TEA Misto com DD” apresentou aumentos estatisticamente significativos apenas em variantes LoF e missense raras herdadas. A classe “Desafios Moderados” foi significativamente associada a variantes raras em genes de menor restrição evolutiva. A classe “Social/comportamental” demonstrou o sinal mais alto para variantes comuns associadas a TDAH e depressão co-ocorrentes, com enriquecimento para dnLoFs de alto impacto em genes neuronais predominantemente expressos postnatalmente.
Além disso, foram encontradas associações únicas entre os genes afetados em cada classe fenotípica de TEA e padrões de trajetórias de expressão gênica durante o desenvolvimento cerebral. A classe “TEA Misto com DD” foi enriquecida para variantes dnLoF que afetaram genes expressos em todos os principais tipos de células do córtex pré-frontal, principalmente durante os estágios fetal e neonatal, com declínio da expressão posteriormente no desenvolvimento. Em contraste, a classe “Social/comportamental” foi enriquecida apenas para variantes LoF em genes altamente expressos postnatalmente em interneurônios inibitórios do eminência ganglionar medial.
Em suma, esta pesquisa destaca a importância de uma análise fenotípica quantitativa centrada na pessoa, combinada com dados de sequenciamento genético em escala, para desvendar classes fenotípicas e os fatores genéticos correspondentes que contribuem para a ampla heterogeneidade do autismo. Os achados oferecem novas direções para biólogos e neurocientistas explorarem a neurobiologia subjacente de apresentações específicas do autismo, com o potencial de diagnósticos clínicos e orientações mais precisos.
Referência:
Litman, A., Sauerwald, N., Snyder, L. G., Foss-Feig, J., Park, C. Y., Hao, Y., … & Troyanskaya, O. G. (2025). Decomposition of phenotypic heterogeneity in autism reveals underlying genetic programs.
