A obesidade é consolidada na literatura médica como um traço complexo e multifatorial, resultante de uma interação dinâmica entre a suscetibilidade genética e exposições ambientais. O avanço das tecnologias genômicas permitiu a identificação de uma vasta arquitetura de loci associados à doença, que abrangem desde formas monogênicas graves — caracterizadas por mutações raras em genes como LEP, POMC e MC4R — até formas poligênicas comuns. Nestas últimas, centenas de variantes de risco de pequeno efeito, frequentemente localizadas em regiões não codificantes do genoma, exercem sua influência predominantemente no sistema nervoso central, afetando circuitos hipotalâmicos de controle do apetite e do balanço energético. No entanto, a genética per se não explica a totalidade da variação fenotípica observada nas populações, o que direciona o foco científico para a camada de regulação epigenética.
As modificações epigenéticas, incluindo a metilação do DNA, modificações de histonas e a ação de RNAs não codificantes (como miRNAs e lncRNAs), atuam como mediadores cruciais entre o ambiente e o genoma. Diferentemente das mutações genéticas, essas alterações são reversíveis e podem ser moldadas por fatores como dieta, atividade física e o “exposoma” ao longo da vida. Estudos de associação epigenômica ampla (EWAS) têm identificado assinaturas específicas de metilação em genes relacionados ao metabolismo lipídico e à inflamação, como o gene HIF3A. Além disso, a epigenética desempenha um papel fundamental na programação metabólica precoce; exposições intrauterinas e fatores nutricionais nos primeiros estágios do desenvolvimento podem induzir marcas epigenéticas persistentes que aumentam a predisposição à obesidade na vida adulta, um conceito central na hipótese das Origens Desenvolvimentistas da Saúde e da Doença (DOHaD).
A integração desses marcadores genéticos e epigenéticos no cenário clínico é o pilar da futura medicina de precisão para a obesidade. A fenotipagem detalhada, que considera não apenas o Índice de Massa Corporal (IMC), mas também o perfil de metilação e o risco genético acumulado, possui o potencial de transformar as estratégias terapêuticas. Atualmente, as opções de tratamento ainda são limitadas, mas o entendimento de como intervenções específicas podem “reescrever” marcas epigenéticas deletérias abre caminho para terapias personalizadas e estratégias de prevenção mais eficazes. Portanto, a transição de uma abordagem generalista para uma visão baseada na biologia molecular individual é essencial para mitigar a progressão da obesidade e suas comorbidades associadas.
Referência (ABNT):
TRANG, Khanh; GRANT, Struan F. A. Genetics and epigenetics in the obesity phenotyping scenario. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, [s. l.], v. 24, n. 4, p. 701-713, 2023. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s11154-023-09804-6. Acesso em: 9 abr. 2026.