A obesidade contemporânea deixou de ser interpretada meramente como uma falha de autocontrole para ser compreendida como uma patologia neuroendócrina complexa, onde o sistema nervoso central (SNC) falha em coordenar adequadamente a homeostase energética. Embora fatores ambientais como dietas hipercalóricas e sedentarismo tenham impulsionado o aumento recente na prevalência da doença, estudos com gêmeos revelam que a heritabilidade do Índice de Massa Corporal (IMC) varia entre 45% e 70%. Essa base genética manifesta-se predominantemente através de circuitos cerebrais, especificamente no hipotálamo e no tronco encefálico, que integram sinais periféricos de longo prazo (adipocinas como a leptina) e sinais de curto prazo do trato gastrointestinal para regular o apetite e o gasto calórico.
O centro dessa regulação é a via leptina-melanocortina no núcleo arqueado (ARC) do hipotálamo. Neurônios anorexigênicos pro-opiomelanocortina (POMC) promovem a saciedade ao liberar o hormônio alfa-estimulador de melanócitos (α-MSH), que ativa receptores de melanocortina-4 (MC4R). Em contrapartida, neurônios orexigênicos NPY/AgRP estimulam a fome e inibem os neurônios POMC via sinalização GABAérgica. Mutações raras em genes desta via — como LEP, LEPR, POMC e MC4R — constituem a obesidade monogênica, caracterizada por hiperfagia grave e início precoce. Notavelmente, mutações no MC4R são as causas monogênicas mais comuns, afetando a percepção de saciedade e resultando em balanço energético positivo crônico.
Além das formas monogênicas, a obesidade integra o quadro clínico de diversas síndromes genéticas, como as síndromes de Prader-Willi (PWS), Bardet-Biedl (BBS) e do X Frágil (FXS). Na síndrome de Bardet-Biedl, por exemplo, disfunções no complexo BBSome — essencial para o tráfego de receptores nos cílios primários dos neurônios — resultam em resistência à leptina e menor expressão de POMC. Já na síndrome do X Frágil, a ausência da proteína FMRP leva a uma desregulação da conectividade sináptica no hipotálamo, com redução no número de neurônios POMC e aumento da inibição GABAérgica, contribuindo para o ganho de peso. Essas evidências reforçam que a obesidade é, em grande medida, uma desordem de conectividade e sinalização neuronal.
A transição para uma medicina de precisão exige o reconhecimento dessas bases genéticas para o desenvolvimento de terapias direcionadas. Atualmente, o uso de agonistas de MC4R, como a setmelanotida, já oferece uma alternativa eficaz para pacientes com deficiências específicas nesta via. No entanto, a maioria dos casos de obesidade é poligênica, envolvendo centenas de variantes de pequeno efeito, como as encontradas no gene FTO, que interagem com o ambiente para modular o risco. O desafio futuro reside na integração de dados genômicos com fatores ambientais e epigenéticos para superar o modelo de tratamento por “tentativa e erro” e oferecer intervenções que restaurem a integridade funcional dos circuitos de alimentação.
Referência (ABNT):
RUGGIERO-RUFF, Rebecca E.; COSS, Djurdjica. Neuroendocrinology and the Genetics of Obesity. Endocrinology, [s. l.], v. 166, n. 9, p. bqaf121, 2025. Disponível em: https://escholarship.org/uc/item/9fs9w67h. Acesso em: 9 abr. 2026.