A Doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa progressiva cuja etiologia é profundamente influenciada por uma base genética complexa e heterogênea. A distinção clássica entre a DA de início precoce (EOAD), frequentemente associada a mutações autossômicas dominantes em genes como APP, PSEN1 e PSEN2, e a DA de início tardio (LOAD), de natureza esporádica e multifatorial, tem sido refinada por estudos de associação genômica ampla (GWAS). Enquanto o alelo ϵ4 da Apolipoproteína E (APOE) permanece como o fator de risco genético individual mais robusto para a LOAD, a identificação de mais de 80 loci de risco adicionais revela que a patogênese envolve uma rede intrincada de vias biológicas, incluindo a homeostase lipídica, a resposta imune inata, o tráfego endossomal e a depuração de peptídeos beta-amiloides.
A transição para uma abordagem de medicina de precisão na DA fundamenta-se no desenvolvimento e refinamento dos Escores de Risco Poligênico (PRS). O PRS permite agregar os efeitos cumulativos de inúmeras variantes genéticas comuns, cada uma com um efeito individual pequeno, em uma única métrica preditiva de suscetibilidade individual. Diferentemente da análise de variantes únicas, o PRS demonstra uma capacidade superior de identificar indivíduos em alto risco clínico antes da manifestação de sintomas cognitivos, facilitando a estratificação em ensaios clínicos e o direcionamento de intervenções preventivas. Contudo, a precisão desses modelos é atualmente limitada pelo viés de ancestralidade, uma vez que a maioria dos dados genômicos disponíveis provém de populações de ascendência europeia, o que ressalta a necessidade imperativa de diversificar as coortes de estudo para garantir a aplicabilidade global dessas ferramentas.
O futuro da gestão da DA reside na integração do PRS com dados multiômicos e inteligência artificial (IA). A incorporação de informações sobre expressão gênica (transcriptômica), perfis proteicos (proteômica) e metabólitos, analisados por modelos de aprendizado de máquina e deep learning, promete elevar a transparência e a confiabilidade clínica das predições. Além disso, a consideração de variáveis específicas, como o sexo biológico e influências hormonais, é crucial para o refinamento dos modelos de risco. Ao decifrar as interações genômicas intrincadas e personalizar os escores de risco para o perfil biológico único de cada paciente, a ciência caminha para diagnósticos mais precoces e para o desenvolvimento de terapias modificadoras da doença que sejam verdadeiramente eficazes.
Referência (ABNT):
PAN, Yining et al. Genetic risk in Alzheimer’s disease. npj Systems Biology and Applications, [s. l.], p. 1-24, 2026. Disponível em: https://doi.org/10.1038/s41540-026-00665-8. Acesso em: 9 abr. 2026.
